中國孩子還差幾支疫苗？國產(chǎn)化競爭是彌補差距的最佳途徑

　　醫(yī)藥網(wǎng)4月26日訊　4月25日為全國第32個兒童預(yù)防接種日，本周也是世界免疫周。本文總結(jié)了我國實施免疫規(guī)劃政策40周年來的成就，同時也指出其與世界平均水平的差距；提出新疫苗供給不足和定價高昂制約了我國持續(xù)擴大兒童免疫范圍，而充分的國產(chǎn)化競爭才是提供全面保護、促進疫苗可及性的最有效途徑。

 

　　接種疫苗是國際社會公認的保護兒童免于受到可預(yù)防的傳染病侵襲最有效最經(jīng)濟的手段，每年能避免200萬～300萬例死亡。目前全球基本疫苗的接種覆蓋率為86%，全世界估計仍有1950萬嬰兒沒有獲得基本疫苗1，幾乎是全球兒童的五分之一。這造成每年有大約150萬兒童死于腹瀉、肺炎等疫苗可預(yù)防疾病。此外，還有成千上萬的兒童飽受嚴重或永久致殘疾病的折磨2。近年來，我國免疫規(guī)劃接種率持續(xù)保持在99%以上，已經(jīng)成功消滅了天花和脊髓灰質(zhì)炎。但我們也看到，我國免疫規(guī)劃尚與很多國家存在差距。要使用最新的疫苗全面保護我們的孩子，還需全社會多方共同努力。

 

 

　　根據(jù)《疫苗流通和預(yù)防接種管理條例》，疫苗分為兩類。一類疫苗為國家免費向公民提供的，也就是全體適齡人群都應(yīng)該適時得到免費接種的疫苗，如乙肝疫苗、卡介苗、百白破疫苗等。二類疫苗則為自愿、自費接種的其他疫苗，如肺炎球菌疫苗、流感疫苗、狂犬疫苗等。1978年，中國響應(yīng)世界衛(wèi)生組織（WHO）號召，開始實施擴大免疫規(guī)劃（EPI），從當(dāng)初的4苗防6病，擴大到如今的17苗防15病。

 

　　2016年11月頒布的“國家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序說明” 3規(guī)定：應(yīng)按時完成對0-6歲適齡兒童免費接種14種疫苗（表1），以盡早預(yù)防乙型肝炎、甲型肝炎、結(jié)核病、脊髓灰質(zhì)炎、百日咳、白喉、破傷風(fēng)、麻疹、流行性腦脊髓膜炎、流行性乙型腦炎、風(fēng)疹、流行性腮腺炎等12種嚴重威脅兒童健康的疾病。

 

　　表1 國家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序表（2016年版）

 

　　注：1.選擇乙腦減毒活疫苗接種時，采用兩劑次接種程序。選擇乙腦滅活疫苗接種時，采用四劑次接種程序；乙腦滅活疫苗第1、2劑間隔7～10天；

 

　　2.選擇甲肝減毒活疫苗接種時，采用一劑次接種程序。選擇甲肝滅活疫苗接種時，采用兩劑次接種程序。

 

 

　　WHO于1974年設(shè)立了EPI，以幫助各國兒童從疫苗接種中受益。目前WHO為全世界兒童推薦接種的疫苗覆蓋了10種疾病，并為不同疾病流行地區(qū)兒童推薦了預(yù)防另外12種疾病的疫苗（表2）。

 

　　表2 中國與美國、WHO推薦疫苗對比

 

　　相比之下，肺炎球菌結(jié)合疫苗、人乳頭瘤病毒疫苗、輪狀病毒疫苗和b型流感嗜血桿菌疫苗尚未納入我國免疫規(guī)劃，目前均作為自費接種的二類疫苗。根據(jù)WHO的推薦，一些國家已經(jīng)將這4種疫苗納入了國家免疫規(guī)劃（表3），為本國兒童提供更全面的保護。

 

　　表3 未納入我國免疫規(guī)劃的4種疫苗的全球覆蓋情況1及國內(nèi)供應(yīng)情況

 

　　*人乳頭瘤病毒疫苗（2價）覆蓋率僅按適齡女性人口計算

 

　　** 2018年4月12日默沙東輪狀病毒疫苗在中國獲批，但未全面上市。

 

　　可以看到，這4種疫苗都相對較新。尤其在一家進口廠商獨占市場的情況下，無論是生產(chǎn)、供應(yīng)能力，還是價格的可負擔(dān)性，都令他們無法作為國家免費提供的一類疫苗，為中國兒童提供全面免疫。

 

　　國內(nèi)唯一的肺炎球菌結(jié)合疫苗為輝瑞生產(chǎn)的13價疫苗，2016年底獲批登陸中國。此前國內(nèi)的23價肺炎球菌多糖疫苗僅能為2歲以上的人群提供免疫，2歲以下兒童的肺炎疫苗一度處于真空狀態(tài)。目前13價肺炎球菌結(jié)合疫苗在全國各預(yù)防接種門診的定價約在700～800元/劑，3～4劑的完整免疫花費可達兩、三千元。在收入較高的地區(qū)，由于斷貨現(xiàn)象時有發(fā)生，在某些私立診所，加上接種費和接種前后的診療費，完成全部3～4劑免疫的花費甚至?xí)_到六、七千元。自費接種對于低收入家庭、甚至是中等收入家庭都是需要慎重考慮的決定。

 

　　無獨有偶，WHO推薦為9-14歲青少年女性接種人乳頭瘤病毒疫苗，目前國內(nèi)也僅有一種進口2價疫苗可接種，需接種3劑（我國批準的4價疫苗適用于20歲以上女性），價格為580元/劑。即使按照WHO推薦只接種2劑，價格也不菲。

 

 

　　新疫苗為人們提供了更有力的免疫保護，但也帶來相應(yīng)的可負擔(dān)性問題，在引入初期尤為明顯。這不單是中國正在面對的問題。

 

　　從全球數(shù)據(jù)來看，由于新疫苗的不斷引入，兒童免疫接種的價格一直在攀升。無國界醫(yī)生2015年發(fā)布的報告《正確的注射：掃除獲得可負擔(dān)和更適用疫苗的障礙》中指出，在大部分非洲國家，隨著新疫苗的引入，兒童接種疫苗的價格高達2001年的68倍——根據(jù)聯(lián)合國兒童基金會（UNICEF）及全球疫苗免疫聯(lián)盟（GAVI）的最低采購價。2001年，為一名兒童實施6種疾病的免疫所需費用為0.67美元；2014年，可免疫的疾病達到12種（2倍），但完成全面的疫苗接種價格已飆升至45.59美元。圖1可以看到，2010年起，由于肺炎球菌結(jié)合疫苗（PCV）和人乳頭瘤病毒疫苗（HPV）的引入，疫苗價格兩度飆升。根據(jù)廠商全球分級定價的原則，在中等收入及發(fā)達國家，其疫苗定價更高、漲幅可能更大。

 

　　圖1 全面免疫兒童所需的全球最低疫苗價格走勢

 

　　我國無法及時將新疫苗納入國家免疫規(guī)劃的一類疫苗，其原因顯而易見。一是供應(yīng)量無法保障，二是價格不可負擔(dān)，這兩方面又互相影響。

 

　　國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)顯示2017年我國出生人口1723萬人，僅憑一、兩家進口廠商的生產(chǎn)供應(yīng)能力，要覆蓋中國每年新增上千萬兒童的免疫需求，難度顯而易見。輝瑞的13價肺炎球菌結(jié)合疫苗自2017年上市，共計簽發(fā)71萬人份，當(dāng)年銷量約50萬人份，相當(dāng)于僅有不到3%的兒童能夠獲得保護，這與42%的全球覆蓋率相去甚遠。以當(dāng)前兩、三千元的市場價格，將其納入國家免疫規(guī)劃不切實際。而在二類疫苗定價全面放開的今天，薄利多銷、以量換價的策略從成本效益分析來看，對廠商來說可能并不是達到最大利潤的優(yōu)選策略。

 

　　如果提高其產(chǎn)品的覆蓋率并不是廠商的最優(yōu)策略，那么這個公共衛(wèi)生的巨大缺口，如何填補？

 

 

 

　　我國的免疫規(guī)劃覆蓋率達到99%，主要歸功于國產(chǎn)疫苗。2017 年批簽發(fā)的50種疫苗中，我國能自行生產(chǎn)46種；國產(chǎn)疫苗簽發(fā)約6.94 億人份；進口疫苗僅約 0.18 億人份。在未納入國家免疫規(guī)劃的4種疫苗中（表3），輪狀病毒疫苗和b型流感嗜血桿菌疫苗在國產(chǎn)廠商的支撐下，覆蓋率已與全球平均水平相當(dāng)。而完全依賴進口的肺炎球菌結(jié)合疫苗和人乳頭瘤病毒疫苗，則遠遠落后于全球水平。

 

　　過去，國內(nèi)疫苗創(chuàng)新能力弱，僅能通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓或者在進口產(chǎn)品專利到期之后仿制。進口疫苗廠商為維護其產(chǎn)品的市場壟斷地位，在我國設(shè)置了高密度的專利叢林，進而維持其高昂的售價。無法繞過這些專利壁壘，研發(fā)并銷售同類疫苗就有侵權(quán)風(fēng)險。近年來隨著國內(nèi)生物制藥創(chuàng)新能力的增強，我國已經(jīng)可以針對同一疾病研制具有自主知識產(chǎn)權(quán)的疫苗。國產(chǎn)化的競爭，有望加速增加供應(yīng)、拉低價格，最終促進新疫苗的全面可及性。

 

　　據(jù)統(tǒng)計，目前正在研發(fā)肺炎球菌結(jié)合疫苗的國內(nèi)廠商有6家。其中云南沃森的13 價肺炎結(jié)合疫苗已率先完成臨床試驗，并于2018 年 4 月被國家藥監(jiān)局藥品審評中心納入優(yōu)先審評品種，加速審批。研發(fā)人乳頭瘤病毒疫苗的國內(nèi)廠商有7家，其中廈門萬泰的2價人乳頭瘤病毒疫苗已于2017年11月率先遞交了新藥注冊申請。兩家預(yù)計年產(chǎn)能均可達千萬劑，將極大緩解進口疫苗供應(yīng)有限的問題。

 

　　另一方面，未來國產(chǎn)疫苗的定價仍然可能阻礙疫苗的全面可及，僅有少數(shù)廠商參與競爭的市場仍然面臨著“聯(lián)合壟斷”的風(fēng)險。輝瑞和葛蘭素史克擁有目前全球唯二的兩支肺炎球菌結(jié)合疫苗（分別為PCV-13和PCV-10），他們的全球定價策略都依據(jù)當(dāng)?shù)厥杖胨蕉鄳?yīng)調(diào)整。后者由于可預(yù)防血清型較少（10價）而價格稍低，但整體定價趨勢與輝瑞完全相同（圖2）。輝瑞13價疫苗目前在作為發(fā)展中國家的中國，其定價已與美國政府采購價相差無幾。

 

　　圖2 兩種肺炎球菌結(jié)合疫苗全球定價

 

　　從全球藥物價格變化歷史可見，充分的競爭能夠迅速拉低價格，提高用藥可及性。如治療艾滋病的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒一線藥物，市場價格從2000年的1萬美元/年降至2011年的不到100美元，使得能夠獲得治療的患者從10萬人猛增至2000萬人。這完全得益于來自仿制藥的充分競爭。我們有理由相信，隨著后續(xù)更多國產(chǎn)同類疫苗的上市，充分的市場競爭能夠真正滿足公共衛(wèi)生的需求，使得我國有條件將質(zhì)優(yōu)、價廉的新疫苗納入國家免疫規(guī)劃，為更多中國兒童提供全面的保護。

 

 

　　1.WHO實況報道。

 

　　2.蓋茨基金會呼吁提升疫苗覆蓋率：貧窮地區(qū)冷藏疫苗變得更困難。

 

　　3.國家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序及說明（2016年版）。

 

　　4.國家藥品監(jiān)督管理局數(shù)據(jù)庫。

 

　　5.2017年生物制品批簽發(fā)年報。

 

　　6.Global estimates of human papillomavirus vaccination coverage by region and income level： a pooled analysis.

 

　　7.The Right Shot： Bringing Down Barriers to Affordable and Adapted Vaccines.