我國(guó)前列腺癌治療藥物市場(chǎng)格局將變

　　醫(yī)藥網(wǎng)9月12日訊　今年7月5日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告稱(chēng)，其子公司成都盛迪醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)的醋酸阿比特龍片獲批上市，成為國(guó)內(nèi)首家獲得該品種仿制藥上市批準(zhǔn)的企業(yè)；7月12日，正大天晴生產(chǎn)的醋酸阿比特龍片也獲得了上市批準(zhǔn)。不到10天，兩個(gè)阿比特龍仿制藥先后獲批，我國(guó)前列腺癌治療藥物市場(chǎng)將迎來(lái)新變化。

 

 

　　阿比特龍的原研廠家為強(qiáng)生。該藥于2011年4月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）。2018年2月，阿比特龍適應(yīng)證擴(kuò)大，用于治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。

 

 

　　前列腺癌是常見(jiàn)的男性惡性腫瘤之一。美國(guó)2017年新發(fā)前列腺癌病例161360人，占男性惡性腫瘤發(fā)病率第一位（19%）；新增前列腺癌死亡人數(shù)26730人，占男性惡性腫瘤死亡率第三位（8%）。據(jù)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，我國(guó)2015年新發(fā)前列腺癌病例60300人，且前列腺癌發(fā)病率以每年10%的速度增長(zhǎng)。由于阿比特龍?jiān)兴巸r(jià)格相對(duì)較高，目前我國(guó)前列腺癌治療還是以一代AR（雄激素受體）抑制劑和化療為主。

 

　　與歐美等國(guó)家和地區(qū)前列腺癌5年99.5%的生存率相比，我國(guó)前列腺癌患者5年生存率僅在60%左右。究其原因，主要是由于歐美等國(guó)家和地區(qū)的早期篩查普及率高，超過(guò)90%的前列腺癌患者在確診時(shí)為早期，此時(shí)可以通過(guò)根治性手術(shù)治療或放射治療實(shí)現(xiàn)根治。而在我國(guó)，超過(guò)60%的前列腺癌患者在確診時(shí)已是局部晚期或廣泛轉(zhuǎn)移，這些患者無(wú)法接受局部根治性手術(shù)治療，預(yù)后較差，轉(zhuǎn)移性前列腺癌（mPC）患者5年生存率僅為30%。

 

　　對(duì)于mHSPC患者，首推內(nèi)分泌療法。首先通過(guò)手術(shù)或藥物（黃體生成素釋放激素類(lèi)似物）去勢(shì)（ADT），去除患者體內(nèi)的雄激素。但由于男性體內(nèi)有約10%的雄激素由雙側(cè)腎上腺產(chǎn)生，因此還需要額外使用藥物對(duì)抗腎上腺產(chǎn)生的雄激素。目前我國(guó)使用較多的為一代AR抑制劑——氟他胺與比卡魯胺，但一代AR抑制劑對(duì)mHSPC患者，尤其是對(duì)高危mHSPC患者的療效有限。

 

　　2004年的一項(xiàng)研究進(jìn)展證明，多西他賽能夠延長(zhǎng)mCRPC患者總生存期；二代AR抑制劑——恩雜魯胺與雄激素合成抑制劑阿比特龍將mCRPC患者的生存期延長(zhǎng)到35個(gè)月，開(kāi)啟了新型內(nèi)分泌藥物治療前列腺癌的新時(shí)代。最近的臨床研究證實(shí)，這些新型內(nèi)分泌藥物用于mHSPC患者，能為其帶來(lái)更長(zhǎng)的生存受益。

 

　　基于多項(xiàng)研究結(jié)果，2019年第1版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南對(duì)mHSPC的治療推薦做出明顯變更。由于促黃體素釋放激素（LHRH）抑制劑±傳統(tǒng)抗雄激素藥物治療對(duì)于在mHSPC階段的生存獲益不顯著，因此在新版NCCN指南中不再被推薦，而將阿比特龍聯(lián)合潑尼松+雄激素剝奪治療方案推薦用于所有類(lèi)型mHSPC患者的臨床治療（1類(lèi)證據(jù)）。

 

　　兩個(gè)阿比特龍仿制藥相繼獲批  有望共享32億元市場(chǎng)“蛋糕”

 

　　2018年，阿比特龍全球銷(xiāo)售額達(dá)34.98億美元，相比2017年的25.05億美元增長(zhǎng)近40%，這主要得益于其治療mHSPC的適應(yīng)證在2018年初獲批（見(jiàn)圖）。但隨著阿比特龍的專(zhuān)利在2018年10月到期，其未來(lái)的銷(xiāo)售額將受到仿制藥的沖擊。

 

　　阿比特龍?jiān)兴幱?015年5月在我國(guó)獲批，與潑尼松聯(lián)用治療mCRPC。2018年12月，阿比特龍一線治療mHSPC的適應(yīng)證在我國(guó)獲批，解決了這類(lèi)患者無(wú)特效藥可用的困境。

 

　　2017年，阿比特龍被納入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄，醫(yī)保支付價(jià)格約為145元/250mg，以1000mg/日的劑量計(jì)算，患者每月的花費(fèi)約為17400元。此次兩個(gè)阿比特龍仿制藥獲批上市，將帶來(lái)較大幅度的降價(jià)空間。

 

　　中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心藥物綜合數(shù)據(jù)庫(kù)PDB顯示，阿比特龍?jiān)诒患{入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄后銷(xiāo)售放量明顯，2018年在樣本醫(yī)院的銷(xiāo)售額達(dá)3.2億元，同比增長(zhǎng)594%。預(yù)計(jì)恒瑞醫(yī)藥、正大天晴的阿比特龍仿制藥上市后，將憑借強(qiáng)大的銷(xiāo)售渠道與更優(yōu)惠的價(jià)格迅速搶占國(guó)內(nèi)前列腺癌藥物市場(chǎng)。

 

　　目前，按照新4類(lèi)申報(bào)阿比特龍仿制藥上市的企業(yè)有恒瑞藥業(yè)、正大天晴、江西山香藥業(yè)、齊魯制藥4家。除恒瑞醫(yī)藥和正大天晴的阿比特龍仿制藥已經(jīng)獲批外，山香藥業(yè)和齊魯制藥的阿比特龍仿制藥還處在審評(píng)階段。筆者認(rèn)為，在仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)和“4+7”帶量采購(gòu)的政策環(huán)境下，具有先發(fā)優(yōu)勢(shì)的仿制藥將占據(jù)大部分市場(chǎng)。假設(shè)最終阿比特龍能達(dá)到30%的治療滲透率，那么，恒瑞醫(yī)藥和正大天晴的阿比特龍共能達(dá)到60%的市場(chǎng)占比，兩家企業(yè)將有望共同分享32億元市場(chǎng)“蛋糕”。

 

 

　　除阿比特龍外，二代AR抑制劑也已在臨床試驗(yàn)中證明了其在治療前列腺癌中的優(yōu)異療效。目前，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)兩個(gè)二代AR抑制劑——恩雜魯胺和阿帕魯胺上市。恒瑞醫(yī)藥的研發(fā)管線中也有一個(gè)二代AR抑制劑——SHR3680，目前正處于治療前列腺癌的三期臨床試驗(yàn)。

 

　　從全球銷(xiāo)售額上看，恩雜魯胺在2016年就超過(guò)了阿比特龍，其2018年的銷(xiāo)售額達(dá)到36.24億美元，且隨著恩雜魯胺治療mHSPC的適應(yīng)證有望在2020年獲批，其銷(xiāo)售額有望進(jìn)一步增長(zhǎng)，超過(guò)40億美元。強(qiáng)生為了應(yīng)對(duì)阿比特龍專(zhuān)利到期的困境，也在積極推進(jìn)其二代AR抑制劑阿帕魯胺、阿比特龍+二代AR抑制劑的組合，也能更好地幫助該公司鞏固在前列腺癌治療領(lǐng)域的地位。

 

　　目前，我國(guó)已有3家藥企的二代AR抑制劑進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)，包括恒瑞醫(yī)藥的SHR3680、開(kāi)拓藥業(yè)的普克魯胺和海思科的HC-1119。由于我國(guó)超過(guò)60%的前列腺癌患者在確診時(shí)即為晚期或轉(zhuǎn)移，恒瑞醫(yī)藥根據(jù)我國(guó)國(guó)情，選擇了一線治療mHSPC為突破口，有望占據(jù)更大的市場(chǎng)。加上其阿比特龍仿制藥已經(jīng)獲批上市，二代AR抑制劑+阿比特龍的組合也有利于其鞏固在前列腺癌治療領(lǐng)域的地位。

 

　　雖然恩雜魯胺在國(guó)內(nèi)還未上市，但其化合物專(zhuān)利2018年在我國(guó)已被宣告無(wú)效，因此恩雜魯胺仿制藥有望在國(guó)內(nèi)更早上市。恩雜魯胺原研藥于2018年4月在我國(guó)提交了上市申請(qǐng)，目前正處于審評(píng)階段。國(guó)內(nèi)已有多家企業(yè)申報(bào)了恩雜魯胺的3.1類(lèi)新藥申請(qǐng)。

 

　　【作者單位：凱盛融英信息科技（上海）股份有限公司】