氯化鈉注射液、葡萄糖注射液等品種豁免一致性評價

 

　　注射劑中輔料種類和用量通常應(yīng)與參比制劑（RLD）相同。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應(yīng)輔料用量的95%—105%。如附帶專用溶劑，應(yīng)與參比制劑的專用溶劑處方一致。

 

　　申請人可以提交與參比制劑抑菌劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、金屬離子絡(luò)合劑不同的處方，但需標(biāo)注不同之處，闡述選擇的理由，并研究證明上述不同不影響所申請產(chǎn)品的安全性和有效性。

 

　　輔料的濃度或用量需符合FDA IID數(shù)據(jù)庫限度要求，或提供充分依據(jù)。

 

　　過量投料建議參考ICH Q8相關(guān)要求。

 

 

 

　　注射劑滅菌/無菌工藝的研究和選擇應(yīng)參考國內(nèi)外滅菌/無菌工藝驗證指導(dǎo)原則進行。

 

　　按相關(guān)指導(dǎo)原則開展工藝研究，確定生產(chǎn)工藝關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)。注意以下方面：

 

　　（1）為了有效控制熱原（細菌內(nèi)毒素），需加強對原輔包、生產(chǎn)過程等的控制，注射劑生產(chǎn)中不建議使用活性炭。

 

　　（2）根據(jù)生產(chǎn)工藝進行過濾器相容性研究。根據(jù)溶液的特點和生產(chǎn)工藝進行硅膠管等直接接觸藥液容器的相容性研究。

 

　?。?）如參比制劑存在過量灌裝，仿制藥的過量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證。

 

 

 

　　對于終端滅菌藥品，至少進行并提交以下驗證報告：

 

　　•    藥品終端滅菌工藝驗證；

 

　　•    直接接觸藥品的內(nèi)包材的除熱原驗證或供應(yīng)商出具的相關(guān)證明資料；

 

　　•    包裝系統(tǒng)密封性驗證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿炞C；

 

　　•    保持時間（含化學(xué)和微生物）驗證。

 

　　對于無菌灌裝產(chǎn)品，至少進行并提交以下驗證報告：

 

　　•    除菌工藝的細菌截留驗證；

 

　　•    如不采用過濾除菌而采用其他方法滅菌，提供料液/大包裝藥的滅菌驗證；

 

　　•    直接接觸無菌物料和產(chǎn)品的容器密封系統(tǒng)的滅菌驗證；

 

　　•    直接接觸產(chǎn)品內(nèi)包材的除熱原驗證或供應(yīng)商出具的相關(guān)證明資料；

 

　　•    無菌工藝模擬試驗驗證，并明確試驗失敗后需要采取的措施；

 

　　•    包裝系統(tǒng)密封性驗證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿炞C；

 

　　•    保持時間（含化學(xué)和微生物）驗證。

 

 

　　提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。

 

 

　　基于產(chǎn)品開發(fā)及驗證結(jié)果，確定滅菌/無菌工藝控制要求，如滅菌參數(shù)（溫度、時間、裝載方式）/除菌過濾參數(shù)（除菌濾器上下游壓差、濾器使用時間/次數(shù)、濾器完整性測試等），生產(chǎn)關(guān)鍵步驟的時間/保持時間。

 

　　對采用除菌過濾工藝料液的除菌過濾前微生物負荷進行常規(guī)中控監(jiān)測；對采用殘存概率滅菌工藝料液的滅菌前微生物負荷進行常規(guī)中控監(jiān)測；對采用過度殺滅工藝料液的滅菌前微生物負荷可以進行放寬頻率的監(jiān)測。

 

　　4.注冊批樣品批量參照發(fā)布的《化學(xué)仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》執(zhí)行。

 

　　同時應(yīng)提交注冊批批生產(chǎn)記錄及生產(chǎn)工藝信息表。

 

 

 

　　制劑生產(chǎn)商需結(jié)合原料藥生產(chǎn)工藝，根據(jù)現(xiàn)有指導(dǎo)原則和相關(guān)文件（含國家局2008年7號文）對原料藥的質(zhì)量進行充分研究與評估，必要時修訂有關(guān)物質(zhì)檢查方法，增加溶液澄清度與顏色、溶劑殘留、細菌內(nèi)毒素、微生物限度等檢查，并提供相關(guān)的驗證資料，以滿足注射劑工藝和質(zhì)量的控制要求；同時需關(guān)注對元素雜質(zhì)和致突變雜質(zhì)的研究和評估。

 

　　制劑生產(chǎn)商需根據(jù)注射劑持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)的需要，對原料藥來源和質(zhì)量進行全面的審計和評估，在后續(xù)的商業(yè)化生產(chǎn)中保證供應(yīng)鏈的穩(wěn)定。如發(fā)生變更，需進行研究并按相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進行研究和申報。

 

 

　　輔料應(yīng)符合注射用要求，制定嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。除特殊情況外，應(yīng)符合現(xiàn)行中國藥典要求。

 

 

　　注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合國家局頒布的包材標(biāo)準(zhǔn)，或USP、EP、JP的要求。

 

　　根據(jù)藥品的特性和臨床使用情況選擇能保證藥品質(zhì)量的包裝材料和容器。

 

　　按照《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展包裝材料和容器的相容性研究。

 

　　根據(jù)加速試驗和長期試驗研究結(jié)果確定所采用的包裝材料和容器的合理性，建議在穩(wěn)定性考察過程中增加樣品倒置等考察，以全面研究內(nèi)容物與膠塞等密封組件的相容性。

 

　　注射劑使用的包裝材料和容器的質(zhì)量和性能不得低于參比制劑，以保證藥品質(zhì)量與參比制劑一致。

 

 

　　 （一）建議根據(jù)產(chǎn)品特性和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則科學(xué)設(shè)計試驗，提供充分的試驗資料與文獻資料。

 

　　 （二）根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況（QTPP）確立制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），通常注射劑的CQA包括但不限于以下研究：性狀、鑒別、復(fù)溶時間、分散時間、粒徑分布、復(fù)溶溶液性狀、溶液澄清度、溶液顏色、滲透壓/滲透壓比、pH值/酸堿度、水分、裝量、裝量/重量差異、含量均勻度、可見異物、不溶性微粒、細菌內(nèi)毒素、無菌、元素雜質(zhì)、殘留溶劑、有關(guān)物質(zhì)（異構(gòu)體）、原料藥晶型/粒度、含量等。

 

 

　　重點對制劑的降解產(chǎn)物進行研究，包括原料藥的降解產(chǎn)物或者原料藥與輔料和/或內(nèi)包材的反應(yīng)產(chǎn)物。原料藥的工藝雜質(zhì)一般不需要在制劑中進行監(jiān)測或說明。

 

　　根據(jù)產(chǎn)品的特點，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則以及國內(nèi)外藥典的收載情況，科學(xué)合理的選擇有關(guān)物質(zhì)檢查方法，并進行規(guī)范的方法學(xué)驗證。

 

　　結(jié)合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，參考參比制劑的研究信息和國內(nèi)外藥典收載的雜質(zhì)信息，制定合理的有關(guān)物質(zhì)限度。

 

 

　　對于存在幾何異構(gòu)體和手性異構(gòu)體等情況，根據(jù)產(chǎn)品特點和生產(chǎn)工藝等方面的研究，確定是否訂入標(biāo)準(zhǔn)。

 

 

　　根據(jù)相關(guān)文獻、參比制劑的情況，通過對生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品降解途徑的分析，判斷是否可能產(chǎn)生潛在的致突變雜質(zhì)，必要時進行針對性的研究，根據(jù)研究結(jié)果按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進行控制。

 

 

　　根據(jù)ICHQ3D的規(guī)定，通過科學(xué)和基于風(fēng)險的評估來確定制劑中元素雜質(zhì)的控制策略，包括原輔包、生產(chǎn)設(shè)備等可能引入的元素雜質(zhì)。

 

　　（三）自研產(chǎn)品應(yīng)與參比制劑進行全面的質(zhì)量對比（含雜質(zhì)譜對比），保證自研產(chǎn)品與參比制劑質(zhì)量一致。參比制劑原則上應(yīng)提供多批次樣品的考察數(shù)據(jù)，考察與一致性評價緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

 

 

　　注射劑穩(wěn)定性研究內(nèi)容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，必要時應(yīng)進行中間條件試驗考察。對低溫下可能不穩(wěn)定的注射劑建議進行低溫試驗和凍融試驗。依據(jù)參比制劑說明書進行臨床配伍穩(wěn)定性研究，對于穩(wěn)定性差的產(chǎn)品，臨床配伍穩(wěn)定性研究應(yīng)至少包括兩批自制樣品（建議其中一批為近效期樣品），其他產(chǎn)品可采用一批自制樣品；若在臨床配伍過程中質(zhì)量發(fā)生顯著性變化，需與參比制劑進行有針對性的對比研究，證明其變化幅度與參比制劑等同。

 

　　參照ICHQ1B要求進行光照穩(wěn)定性研究。

 

　　注射劑穩(wěn)定性研究的加速試驗、長期試驗應(yīng)在符合GMP條件下進行，可綜合考慮申報注射劑產(chǎn)品的特點，如產(chǎn)品規(guī)格、容器、裝量、原輔料濃度等，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則設(shè)計穩(wěn)定性研究方案，考察在貯藏過程中易發(fā)生變化的，可能影響制劑質(zhì)量、安全性和/或有效性的項目。若注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還要考察這些輔料含量的變化情況。穩(wěn)定性考察初期和末期進行無菌檢查，其他時間點可采用包裝系統(tǒng)密封性替代。包裝系統(tǒng)密封性可采用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進行檢測，并進行方法學(xué)驗證。一般應(yīng)提供不少于6個月的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。

 

　　根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果，參考參比制劑信息確定貯藏條件，仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于參比制劑。

 

　　申請人需提交穩(wěn)定性研究方案和承諾。穩(wěn)定性研究方案至少包括樣品批次、樣品數(shù)量、試驗地點、放置條件、取樣時間點、考察指標(biāo)、分析方法及可接受限度。通常，承諾批次的穩(wěn)定性試驗方案與申報批次的方案相同，若有變化，需提供科學(xué)合理的理由。申請人需承諾在產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)后，繼續(xù)對工藝驗證批進行穩(wěn)定性考察；商業(yè)化批量發(fā)生變化時，需對最初通過生產(chǎn)驗證的3批商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性試驗。

 

 

　　特殊注射劑（如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等）一致性評價在按照上述技術(shù)要求開展研究的同時，還需根據(jù)特殊注射劑的特點，參照FDA、EMA發(fā)布的特殊制劑相關(guān)技術(shù)要求，科學(xué)設(shè)計試驗。建議關(guān)注以下問題：

 

 

　　處方原則上應(yīng)與參比制劑一致，建議對輔料的型號及可能影響注射劑體內(nèi)行為的輔料的CQA進行研究。

 

　　特殊注射劑的生產(chǎn)工藝可能影響藥物體內(nèi)行為，需深入研究；對于采用無菌工藝生產(chǎn)的特殊注射劑，需特別注意各生產(chǎn)步驟的無菌保證措施和驗證。

 

　　注冊批和商業(yè)批的生產(chǎn)工藝及批量原則上應(yīng)保持一致。

 

 

　　考察的關(guān)鍵質(zhì)量屬性可能包括但不限于以下內(nèi)容：理化性質(zhì)（如性狀、黏度，滲透壓摩爾濃度，pH值/酸堿度等），Zeta電位，粒子形態(tài)，粒徑及分布（如D10，D50，D90等），體外溶出/釋放行為，游離和結(jié)合藥物，藥物晶型和結(jié)晶形態(tài)。

 

　　原則上應(yīng)提供至少3批次參比制劑樣品的質(zhì)量對比考察數(shù)據(jù)。

 

 

　　應(yīng)采用商業(yè)批量的樣品進行BE試驗和/或臨床試驗。

 

　　對于FDA或EMA已公布指導(dǎo)原則的特定注射劑品種，建議參照其技術(shù)要求開展與參比制劑的對比研究。

 

 

　　改規(guī)格注射劑系指與參比制劑不同規(guī)格的注射劑。應(yīng)結(jié)合參比制劑規(guī)格的上市情況，充分論證改規(guī)格的科學(xué)性、合理性和必要性。注射劑規(guī)格應(yīng)在其使用說明書規(guī)定的用量范圍內(nèi)，在適應(yīng)癥相同的情況下，不得改變注射劑原批準(zhǔn)的用法用量或適用人群，其規(guī)格一般不得小于單次最小給藥劑量，也不得大于單次最大給藥劑量。

 

 

　　申請人需檢索并追蹤參比制劑說明書的變更情況，參考最新版參比制劑說明書，合理擬定一致性評價藥品說明書。

 

 

　　藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)收載檢驗項目少于藥典規(guī)定或質(zhì)量指標(biāo)低于藥典要求的，應(yīng)執(zhí)行藥典規(guī)定。

 

 

　　氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水、部分放射性藥物（如锝〔99mTc〕）等品種無需開展一致性評價，需進行質(zhì)量提升研究，滅菌工藝、濾器與包材選擇（含相容性研究）等應(yīng)符合相關(guān)技術(shù)要求。