創(chuàng)新藥企爭奪下半場 誰將重塑中國醫(yī)藥格局？

　　醫(yī)藥網(wǎng)10月25日訊　“以前都是外企的大展臺(tái)，現(xiàn)在真的不一樣了”，今年廈門CSCO（中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)大會(huì)）期間，一位外企人士如此感嘆到。

 

　　如其所言，在今年的CSCO上，以本土創(chuàng)新藥企為代表的本土展臺(tái)已占據(jù)了場館的大部分空間：除了“外表”，大會(huì)口頭報(bào)告發(fā)布數(shù)量最多的也是本土創(chuàng)新藥企——百濟(jì)神州，雖然對(duì)于創(chuàng)新藥的投資熱度相較前兩年已有所減退，但中國本土創(chuàng)新藥企的成長可謂是有目共睹。

 

　　在走過數(shù)年的研發(fā)道路后，一批國內(nèi)頭部創(chuàng)新藥企從2018年下半年開始實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新藥物的獲批上市。同時(shí)這些企業(yè)基本都已實(shí)現(xiàn)IPO上市，其研發(fā)能力與管線水平基本已為資本市場所認(rèn)可。

 

　　2019年將成為本土創(chuàng)新藥企的關(guān)鍵一年，頭部創(chuàng)新藥企的商業(yè)化能力將得到檢驗(yàn)，這將是創(chuàng)新藥企面臨的又一挑戰(zhàn)。

 

　　如果說此前是拿著研發(fā)管線“講故事”的“上半場”，那么，更加復(fù)雜的“下半場”已經(jīng)悄然開啟。

 

 

　　目前，在國內(nèi)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)上市的包括百濟(jì)神州、君實(shí)生物、再鼎醫(yī)藥、信達(dá)生物、復(fù)宏漢霖等中，除去較早選擇海外上市的百濟(jì)神州與再鼎醫(yī)藥外，其他大多在港交所出臺(tái)未盈利生物醫(yī)藥企業(yè)上市新規(guī)后迅速完成赴港上市，而在今年上交所科創(chuàng)板開板后，君實(shí)生物與康希諾生物都已經(jīng)宣布將選擇在科創(chuàng)板二次上市。

 

　　在滬港兩地交易所爭相“示好”未盈利生物醫(yī)藥企業(yè)的局面下，相對(duì)友好的公開融資渠道給中國的創(chuàng)新藥企提供了另一種選擇，畢竟投資機(jī)構(gòu)對(duì)于創(chuàng)新藥投資的熱情已趨于理性，考慮到大環(huán)境，雖然還無需高喊“活下去”，但一些質(zhì)地一般的創(chuàng)新藥企已出現(xiàn)融資困難。

 

　　從產(chǎn)品角度看，如君實(shí)生物和信達(dá)生物的PD-1抑制劑、復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗生物類似藥都已獲批上市、再鼎醫(yī)藥兩款新藥已在港澳兩地上市、百濟(jì)神州的劑替雷利珠單抗也將于今年在國內(nèi)上市，成為國內(nèi)第四款上市的PD-1抑制劑。

 

　　今年恰逢全國范圍的帶量采購政策實(shí)施首年與國家醫(yī)保目錄調(diào)整，雖然對(duì)于創(chuàng)新藥企而言目前后者顯然是其更關(guān)注的動(dòng)向，搶在醫(yī)保目錄調(diào)整政策正式出臺(tái)前完成新藥上市曾被認(rèn)為有可能能拿到今年醫(yī)保調(diào)整的“入場券”，不過最終今年的醫(yī)保目錄調(diào)整把品種的準(zhǔn)入資格設(shè)定為2019年前獲批的藥品，因而除去君實(shí)生物和信達(dá)生物以及憑著生物類似藥身份直接入圍國家醫(yī)保的復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗，其他大都只能望洋興嘆。

 

　　事實(shí)上國內(nèi)創(chuàng)新藥企將來所要面臨著的這些，卻是他們的歐美同類型企業(yè)大多不需要考慮的。在美國，創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)的小型生物醫(yī)藥企業(yè)通常被成為“Biotech”即生物科技公司，這種公司往往體量較小，由科技創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)，以創(chuàng)新藥物研發(fā)為核心業(yè)務(wù)，往往在新藥開發(fā)到二、三期時(shí)把藥物出售給大型制藥企業(yè)，或是將公司出售，而通常不承擔(dān)藥品上市后的銷售工作。近年來自Biotech研發(fā)的新藥已占到了FDA批準(zhǔn)新藥的一半以上。

 

　　但在解讀中國的這些Biotech時(shí)，一種角度上看可以認(rèn)為它們是受制于環(huán)境不得不如此，另一個(gè)角度也可認(rèn)為它們有著更加遠(yuǎn)大的目標(biāo)。

 

　　君實(shí)生物首席執(zhí)行官李寧博士認(rèn)為，這首先是由中國的醫(yī)藥市場環(huán)境和政策決定的。“歐美整個(gè)醫(yī)藥的商業(yè)環(huán)境、投資環(huán)境和政策環(huán)境相對(duì)來說比較成熟。比方說我是第一個(gè)在做PD-1，這時(shí)候要去找別人幫我來做PD-1（的生產(chǎn)）幾乎不可能，因?yàn)槟惚緛砭褪堑谝粋€(gè)，你要找有經(jīng)驗(yàn)的人是找不到的。”李寧告訴筆者，如果是在美國，君實(shí)生物“肯定不自己做（生產(chǎn)），就讓CDMO做，因?yàn)槲抑繡DMO有經(jīng)驗(yàn)，F(xiàn)DA能夠接受，而且生產(chǎn)很可靠”，但在國內(nèi)除了技術(shù)問題，找CDMO還會(huì)面臨產(chǎn)能與成本控制問題。而在銷售上的問題則與技術(shù)類似，他認(rèn)為，PD-1這種國內(nèi)全新產(chǎn)品從擴(kuò)張市場的角度上看必須有一個(gè)強(qiáng)有力的研發(fā)團(tuán)隊(duì)支持。

 

　　從生產(chǎn)角度看，頭部的創(chuàng)新藥企也正向生產(chǎn)與商業(yè)化的全產(chǎn)業(yè)鏈方向大踏步前進(jìn)。

 

　　據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，百濟(jì)神州此前已建成蘇州小分子藥物生產(chǎn)基地和廣州生物藥生產(chǎn)基地一期，復(fù)宏漢霖在已有上海徐匯生產(chǎn)基地的基礎(chǔ)上今年又開建松江生物醫(yī)藥生產(chǎn)基地，君實(shí)生物也在原先蘇州吳江中試臨床藥物與商業(yè)化生產(chǎn)基地外又開建上海臨港生產(chǎn)基地，預(yù)計(jì)今年下半年投產(chǎn)，再鼎醫(yī)藥也分別于2017和2018年在蘇州建成了商業(yè)化的小分子生產(chǎn)基地與大分子中試生產(chǎn)基地，信達(dá)生物也在蘇州在建據(jù)稱產(chǎn)能最高可達(dá)8萬升的生物藥生產(chǎn)基地。

 

　　這是中國生物科技公司雄心壯志的一瞥。它們往往有著更為雄厚的研發(fā)管線，此前有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年中國生物科技公司在港交所上市申請(qǐng)時(shí)的平均管線資產(chǎn)數(shù)量為10個(gè)，而同期美國納斯達(dá)克上市的生物科技公司管線資產(chǎn)數(shù)量平均為4個(gè)。

 

　　“我們對(duì)自己的定位不是生物科技公司，而是生物制藥公司。”一家創(chuàng)新藥企人士說很多人的心聲。后者需要從研發(fā)、生產(chǎn)到商業(yè)化全周期的運(yùn)營。

 

 

　　下半場意味著創(chuàng)新藥企們將面對(duì)更加錯(cuò)綜復(fù)雜的商業(yè)市場，除了短期的銷售表現(xiàn)外，是否能夠持續(xù)的創(chuàng)新、持續(xù)有新藥上市等都將成為考量中國創(chuàng)新藥企能否持續(xù)發(fā)展壯大的重要因素。

 

　　目前看來，幾家第一梯隊(duì)創(chuàng)新藥企已初步證明自己的商業(yè)化能力：信達(dá)生物的信迪利單抗（達(dá)伯舒）2019上半年銷售收入3.32億元，君實(shí)生物特瑞普利單抗（拓益）銷售收入3.08億元，復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗（漢利康）的銷售額也在最近突破了億元大關(guān)，再鼎醫(yī)藥在港澳兩地產(chǎn)品的銷售表現(xiàn)據(jù)稱也“超過預(yù)期”。

 

　　PD-1依然是最受人關(guān)注的主戰(zhàn)場，隨著年內(nèi)百濟(jì)神州的替雷利珠單抗上市，國內(nèi)市場上PD-1將在一段時(shí)間內(nèi)形成“2進(jìn)口+4國產(chǎn)”的格局，而后續(xù)還有接近30個(gè)PD-1正在臨床階段。

 

　　PD-1過熱已不是新聞，但李寧認(rèn)為，目前國內(nèi)PD-1市場遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有飽和，預(yù)計(jì)市場飽和的時(shí)間還有3-5年，而目前市場滲透才剛開始，從國內(nèi)五個(gè)PD-1的銷售數(shù)據(jù)可以看出，幾個(gè)產(chǎn)品互相之間并沒有影響。

 

　　“大家還不是在同一個(gè)市場去里搶占別人的份額。”李寧表示，他感受到市場新的進(jìn)入者對(duì)已經(jīng)進(jìn)入的還沒有影響。如K藥一年銷售大約20個(gè)億，拓益4個(gè)月銷售3個(gè)億，換算下時(shí)間與價(jià)格，“我們一年也可以是20億相等值的病人份額更多，實(shí)際上對(duì)K藥并沒有影響，對(duì)國產(chǎn)呢？實(shí)際上信達(dá)和恒瑞銷售了以后，對(duì)我們每個(gè)月的銷售量也沒影響，說明市場還遠(yuǎn)遠(yuǎn)地沒有飽和，其實(shí)是各人占各人的地盤。”

 

　　如界面新聞此前曾報(bào)道的，李寧也指出，目前PD-1主要還是末線病人在用，早線病人用得少，“從末線往前線移的這個(gè)市場還沒有打開，主要還是因?yàn)閮r(jià)格、普及和教育程度的原因。”

 

　　PD-1的廣譜性也讓其不同于過往的靶向抗癌藥，PD-1最終可以拿到的適應(yīng)癥可能會(huì)達(dá)到幾十個(gè)，據(jù)此李寧會(huì)認(rèn)為國內(nèi)PD-1市場大概會(huì)在3到5年后飽和，因?yàn)槟菚r(shí)候第一波的適應(yīng)癥應(yīng)該已經(jīng)都獲批，接下來要拼殺的則是聯(lián)合治療。

 

　　根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告預(yù)測，2022年中國PD-（L）1的市場規(guī)模將增長至374億元，并于2030年進(jìn)一步增長至984億元。2018年到2022年復(fù)合增長率將達(dá)到534.4%，預(yù)計(jì)到2025年，國產(chǎn)品牌銷售有望超過跨國品牌，并持續(xù)占據(jù)主導(dǎo)地位。

 

　　百濟(jì)神州大中華區(qū)首席商務(wù)官吳清漪則把PD-1市場的競爭稱之為“腫瘤治療時(shí)代最激烈的一場戰(zhàn)役，市場很大，但是非常紅海”。她認(rèn)為PD-1市場的競爭可以分為三個(gè)階段來看，第一階段是拼速度；中期時(shí)代是拼商業(yè)運(yùn)營能力；到最后還是產(chǎn)品本身的競爭，“我想這（產(chǎn)品本身）是最重要的，最好的產(chǎn)品一定能夠獲得更好的市場份額。”

 

　　眾所周知的是，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗在時(shí)間上已處于第一梯隊(duì)的落后位置，吳清漪則在坦承現(xiàn)狀的同時(shí)也表示，雖然第一個(gè)適應(yīng)癥會(huì)比慢一點(diǎn)，但是替雷利珠單抗在大的適應(yīng)癥上的整體布局具有競爭力，不僅在于布局之廣，也在于時(shí)間點(diǎn)上都不是特別落后。“整個(gè)市場里除了自費(fèi)市場，最重要的是醫(yī)保市場。我想在大適應(yīng)癥上的一些布局，會(huì)幫助我們能夠走得更穩(wěn)更好。”吳清漪說道。

 

　　但也應(yīng)該看到，PD-1或者狹義的創(chuàng)新藥也并非中國創(chuàng)新藥企們的全部，目前第一個(gè)國產(chǎn)生物類似藥也已上市。但李寧認(rèn)為其銷售邏輯與PD-1存在差異，生物類似藥搶的是存量市場，而創(chuàng)新藥做的純粹是增量市場，兩者有本質(zhì)區(qū)別，因而生物類似藥的價(jià)格、有效性與成熟程度會(huì)成為“搶蛋糕”的關(guān)鍵。

 

 

　　安永此前發(fā)布的《本土藥企轉(zhuǎn)型之路》報(bào)告指出，目前有10余家本土藥企的PD-1產(chǎn)品處于臨床II期至NDA階段，上市后可能會(huì)與第一梯隊(duì)企業(yè)展開較為激烈的價(jià)格競爭，未來藥企的專業(yè)銷售能力、適應(yīng)癥拓展和聯(lián)合用藥布局以及成本控制能力顯得尤為重要。

 

　　君實(shí)與信達(dá)各自PD-1的上半年銷售數(shù)據(jù)公布之后，雖然雙方在銷售金額與毛利率上不相上下，但在銷售費(fèi)用上顯示出巨大差異。信達(dá)生物方面上半年的銷售及市場推廣開支為2.70億-2.80億元，銷售費(fèi)用與上半年總收入3.46億元相比占比在8成左右，而君實(shí)生物上半年銷售費(fèi)用為1.11億元，銷售開支占銷售收入占比約36%。

 

　　在銷售團(tuán)隊(duì)人數(shù)上，上半年君實(shí)生物的銷售團(tuán)隊(duì)在300人左右。信達(dá)生物則在450人左右，到今年年底預(yù)計(jì)會(huì)繼續(xù)增加至800人左右。而實(shí)際上有趣的是，目前雙方的PD-1銷售團(tuán)隊(duì)實(shí)際上都是之前羅氏安維汀的銷售團(tuán)隊(duì)，一南一北兩個(gè)大區(qū)被君實(shí)和信達(dá)“瓜分”。

 

　　李寧解釋這一不同時(shí)表示，各家的策略和風(fēng)格不一樣。“從病人使用特征的角度來說，比方說off lable（超適應(yīng)癥用藥），我們基本上沒有碰，在強(qiáng)調(diào)療效的基礎(chǔ)上，寧可一個(gè)病人用24個(gè)月，也不要24個(gè)病人每人只能用一個(gè)月。”

 

　　吳清漪則認(rèn)為，雙方在銷售費(fèi)用差異很大可能與公司對(duì)產(chǎn)品做到多大的設(shè)想有關(guān)系，“你希望能夠快速擴(kuò)張市場，取得最大份額，那前期投入一定要高。相對(duì)來說，你可能更加看重整體公司的利潤率，那就控制成本就會(huì)更嚴(yán)。這跟每家公司的整體策略以及想取得的結(jié)果是直接相關(guān)的，就像我們看到市面上很多產(chǎn)品，如果這家公司認(rèn)為這是一個(gè)核心產(chǎn)品，那可能會(huì)花非常大的代價(jià)培育市場，進(jìn)行各種各樣的教育和宣傳。如果這家公司只是以盈利為主，更加關(guān)注盈利，那做法是不一樣的。”

 

　　也有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，這與信達(dá)后續(xù)產(chǎn)品推進(jìn)速度較快有關(guān)。

 

　　那么百濟(jì)神州的PD-1的銷售表現(xiàn)會(huì)是如何？吳清漪只說了一句話，“PD-1是我們最重要的產(chǎn)品，我們一定會(huì)全力把它做好。”

 

　　不難發(fā)現(xiàn)，在商業(yè)運(yùn)營和銷售人才上高薪挖角外企幾乎是頭部創(chuàng)新藥企的通行做法，一些外企一個(gè)大區(qū)一個(gè)大區(qū)的銷售團(tuán)隊(duì)被創(chuàng)新藥企挖走。而與外企合作更緊密的信達(dá)，其PD-1銷售是與禮來共同開展，百濟(jì)神州也在接手新基在中國的三個(gè)產(chǎn)品的同時(shí)接過了新基的銷售團(tuán)隊(duì)。

 

　　安永的報(bào)告顯示，創(chuàng)新藥企約有80%-90%的營銷人員來自跨國藥企的銷售團(tuán)隊(duì)，組織架構(gòu)也參照跨國藥企，主要按產(chǎn)品BU劃分，但比跨國藥企更為靈活。業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，傳統(tǒng)的仿制藥銷售模式完全不適合創(chuàng)新藥的銷售，因此選擇外企商業(yè)團(tuán)隊(duì)也成為了大多數(shù)創(chuàng)新藥企幾乎唯一的選擇。

 

　　雖然開局不錯(cuò)，但這也僅僅是開局，各家的后續(xù)品種與適應(yīng)癥也都蓄勢待發(fā)，目前百濟(jì)神州除了PD-1外，BTK抑制劑也臨近獲批上市、復(fù)宏漢霖的阿達(dá)木單抗已提交上市申請(qǐng)、再鼎醫(yī)藥已向CDE提交兩個(gè)NDA、君實(shí)與信達(dá)PD-1的下一個(gè)適應(yīng)癥申請(qǐng)也被認(rèn)為將會(huì)很快。和記黃埔的索凡替尼以晚期非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤為適應(yīng)證的III期關(guān)鍵性研究也因良好療效達(dá)到研究終點(diǎn)而提前終止，有望年內(nèi)提交NDA。

 

　　繼續(xù)以PD-1為例，各家在爭取快速上市時(shí)也在全力推進(jìn)“主戰(zhàn)場”即大適應(yīng)癥。百濟(jì)神州高級(jí)副總裁，全球研究、臨床運(yùn)營和生物統(tǒng)計(jì)暨亞太臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人汪來博士認(rèn)為PD-1在中國最重要的適應(yīng)癥毫無疑問是肺癌，第二應(yīng)該是肝癌，后面的可能是食管癌以及胃癌。目前百濟(jì)神州在這幾個(gè)大瘤種中都已啟動(dòng)了不止一個(gè)二/三期臨床試驗(yàn)。

 

　　君實(shí)的策略看上去則可能略有不同，李寧總結(jié)的“人有我好，人無我有”。即是在大適應(yīng)癥上布局的同時(shí)，君實(shí)目前在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌上處在國內(nèi)領(lǐng)先的身位，對(duì)于一些O藥K藥數(shù)據(jù)都不好的適應(yīng)癥如一線肝癌、一線胃癌上嘗試創(chuàng)新設(shè)計(jì)以在特定人群當(dāng)中拿到適應(yīng)癥。

 

 

　　今年醫(yī)藥界最受關(guān)注的事情之一便是醫(yī)保目錄調(diào)整，尤其是對(duì)PD-1的談判前景外界揣測頗多，有談判資格的4家無論誰最終失敗都會(huì)是對(duì)企業(yè)沉重的打擊，而未能拿到“入場證”的百濟(jì)神州也同樣被人頻頻提起。

 

　　對(duì)此吳清漪認(rèn)為，目前醫(yī)保雖然更加中央化，但在地方的大病保險(xiǎn)、商保上依然存在機(jī)會(huì)，甚至可能會(huì)有其他的新生事物。不過，隨著醫(yī)保目錄調(diào)整的逐步動(dòng)態(tài)化，百濟(jì)神州或許不久就會(huì)等到屬于自己的談判機(jī)會(huì)。

 

　　密切觀望、學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn)、吸取教訓(xùn)，也是今年未能入圍醫(yī)保談判的創(chuàng)新藥企的主要心態(tài)。

 

　　而筆者獲悉，今年國家醫(yī)保局對(duì)談判品種的談判態(tài)度相當(dāng)開放，“醫(yī)保局歡迎各家企業(yè)提出各種創(chuàng)新的方案”，有業(yè)內(nèi)人士透露。

 

　　雖然在談到創(chuàng)新藥企持續(xù)發(fā)展的最重要因素時(shí)，多家創(chuàng)新藥企掌門人幾乎給出了一樣的答案——持續(xù)創(chuàng)新。但在發(fā)展模式上幾家頭部創(chuàng)新藥企已經(jīng)顯露出了各自鮮明的特色。

 

　　如君實(shí)在注重基礎(chǔ)研究的同時(shí)達(dá)成了大量的外部聯(lián)合治療合作項(xiàng)目，李寧稱之為“合縱連橫”，目前君實(shí)的合作在20個(gè)左右，數(shù)量上遠(yuǎn)超同類企業(yè)。他認(rèn)為，這樣一是有可能在聯(lián)合治療上有所突破，而從市場角度上如果聯(lián)合治療成功了，雙方在銷售上也可達(dá)到相互幫助。不過這些成果可能要在兩三年后才會(huì)顯現(xiàn)。

 

　　而信達(dá)則表現(xiàn)得似乎更加積極主動(dòng)，伴隨著研發(fā)管線從腫瘤、風(fēng)濕免疫跨到慢病，信達(dá)也在一次一次的提升著自己生產(chǎn)基地的規(guī)劃產(chǎn)能。

 

　　百濟(jì)神州中國區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱博士則反復(fù)強(qiáng)調(diào)全球化戰(zhàn)略與國際市場，百濟(jì)神州本身也是國內(nèi)第一家在海外與中國同步開展臨床試驗(yàn)的創(chuàng)新藥企。吳曉濱表示雖然中國創(chuàng)新藥的正在崛起，但創(chuàng)新需要大量投入，也需要贏得更加廣闊的市場與回報(bào)。因此中國的創(chuàng)新藥企不僅要在中國市場上實(shí)現(xiàn)價(jià)值，也要在國際市場上有所斬獲，才能實(shí)現(xiàn)可持續(xù)研發(fā)創(chuàng)新。

 

　　在他看來，研發(fā)、商業(yè)化、人才與業(yè)務(wù)布局、戰(zhàn)略合作，以及資本的全球化是創(chuàng)新藥企國際化戰(zhàn)略的幾大關(guān)鍵要素。

 

　　海外市場同樣未被其他創(chuàng)新企業(yè)所輕視，不過外部合作依然是主流選擇。今年9月，復(fù)宏漢霖便將HLX10首個(gè)單藥療法及兩項(xiàng)聯(lián)合療法在東南亞地區(qū)的權(quán)益許可給印尼制藥企業(yè)KG Bio，而據(jù)悉君實(shí)也即將達(dá)成一項(xiàng)海外權(quán)益合作，信達(dá)更是早已與禮來結(jié)成戰(zhàn)略聯(lián)盟。

 

　　如今創(chuàng)新藥企的下半場已經(jīng)開始，或許要等3-5年后這場大潮才會(huì)分化的更加明顯，甚至如汪來所言，3-5年后創(chuàng)新藥企間的兼并或?qū)⒊霈F(xiàn)。