中國新藥許可交易數(shù)量激增 創(chuàng)新藥企“十字路口”何去何從？

　　醫(yī)藥網10月27日訊　中國生物制藥行業(yè)在2019年創(chuàng)下了全球生命科學領域的投資交易紀錄之后，在2020年又相對平安無事地度過了新冠肺炎疫情的侵襲。在風投熱錢的推動下，人們對創(chuàng)新療法的興趣越來越大，特許經營、授權合作和合資企業(yè)等相關交易量也隨之大幅增加。來自GBI的數(shù)據(jù)顯示，今年1-8月全球生物醫(yī)藥行業(yè)共簽署了287筆交易，總規(guī)模為123.5億美元，有望創(chuàng)下年度新高。

 

　　值得關注的是，隨著中國本土生物技術公司研發(fā)能力不斷增強，參與全球交易也越來越活躍。在今年前8個月，來自中國公司的交易貢獻了近一半的價值規(guī)模。其中，在新冠肺炎疫苗研發(fā)領域，出現(xiàn)了27筆中國公司和海外公司的合作研發(fā)交易。

 

　　GBI數(shù)據(jù)顯示，截至2020年8月31日，許可、合作和合資企業(yè)三類交易總規(guī)模為123.5億美元，2019年全年交易規(guī)模為138億美元，今年有望創(chuàng)下年度新高。

 

　　截至2020年8月31日，全球生物醫(yī)藥行業(yè)共發(fā)生了287筆交易，其中189筆集中在制藥領域，較2019年同期公布的241筆交易增長19%，而2019年并沒有受到新冠肺炎的影響。本次GBI統(tǒng)計的交易數(shù)據(jù)，既包括產品權利的直接許可/收購，也包括以終止產品許可證為目的的研發(fā)合作（例如用于評估組合療法）。

 

 

　　在今年前8個月，中國生物技術公司外包許可交易激增，反映出越來越多具有創(chuàng)新能力和高質量產品的中國本土生物技術公司為全球市場做出貢獻。在今年前8個月發(fā)生的189個生物制藥交易中，有102個是引入許可證和合作交易，有44個是來自中國的許可交易。從交易規(guī)模上看，這44筆交易的總價值為53.8億美元，而102個引入許可和合作交易的總價值為62.6億美元，遠遠領先于2019年15億美元的對外交易規(guī)模。

 

　　信達生物占據(jù)交易前兩名：信達生物和禮來的合作由來已久。早在2015年，雙方就達成了戰(zhàn)略聯(lián)盟，計劃在未來的十年里合作推出至少三種潛在腫瘤治療藥物，這項合作亦是迄今為止中國生物制藥企業(yè)與大型醫(yī)藥企業(yè)之間最大的合作之一。今年，信達生物與禮來達成新的戰(zhàn)略合作。根據(jù)協(xié)議，禮來將獲得信迪利單抗在中國以外地區(qū)的獨家許可，信達生物將獲得累計超10億美元款項。

 

　　信達生物正在進一步深化其全球化布局。此前，信達生物和羅氏達成戰(zhàn)略合作。雙方將聚焦于研究、臨床開發(fā)和商業(yè)化多個雙特異性抗體和細胞治療產品，這些產品將直接用于血液腫瘤和實體腫瘤治療。根據(jù)該協(xié)議條款，信達將為其非獨家使用羅氏某些技術發(fā)現(xiàn)和開發(fā)2：1雙特異性T細胞抗體（TCB）和通用型CAR-T平臺而支付首付款、開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款以及產品銷售提成。信達將研發(fā)、生產和商業(yè)化這些產品。羅氏對每個產品在中國以外地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權益保留回購選擇權。如羅氏行使其全部選擇權，則將向信達支付總計1.4億美元款項，以及，如果所有產品均成功開發(fā)及商業(yè)化，支付產品開發(fā)、獲批和銷售等總計約19.6億美元的里程碑款項。

 

　　與此同時，2018在我國上市的達伯舒（信迪利單抗注射液），是禮來和信達共同研發(fā)的抗PD-1單抗。今年8月，信達生物與禮來制藥宣布，將擴大達伯舒（信迪利單抗注射液）的戰(zhàn)略合作，信達生物將授予禮來信迪利單抗在中國以外地區(qū)的獨家許可，禮來將致力于將信迪利單抗推向北美、歐洲及其他地區(qū)。

 

　　在前十名的許可交易名單中禮來一共出現(xiàn)了兩次，第二次是在新冠肺炎抗體方面與君實生物的合作。近日，君實生物和禮來制藥宣布，雙方已達成協(xié)議，將針對由SARS-CoV-2新型冠狀病毒引起的新冠肺炎，共同開發(fā)潛在的預防與治療性抗體療法。君實生物授予禮來在大中華區(qū)以外地區(qū)進行上述中和抗體的臨床開發(fā)、生產和商業(yè)化的獨占許可，禮來將向君實生物支付1000萬美元首付款。

 

　　華領醫(yī)藥與拜耳的合作被認為是中國生物技術領域的經典案例：這項排名第三位的許可證交易代表了一種新的合作趨勢。根據(jù)協(xié)議條款，華領醫(yī)藥作為藥品上市許可持有人將負責臨床開發(fā)、注冊、產品供應以及分銷工作；拜耳作為推廣服務提供方將負責該產品在中國的市場營銷、推廣以及醫(yī)學教育活動。華領醫(yī)藥將獲得4300萬美元的預付款，此外其還將獲得額外最高可達到6.025億美元的里程碑付款。拜耳公司獲得該產品在中國獨家商業(yè)化的權利，并將根據(jù)華領凈銷售額的一定比例獲得服務費用。雙方在初期將平均分享來自該產品在中國的凈銷售收入，并在未來銷售額達到一定量級時，對銷售收入分配比例進行相應調整。

 

　　除了華領醫(yī)藥，不少中國生物技術公司也已經在為創(chuàng)新產品尋找更成熟的合作伙伴，以規(guī)避后期商業(yè)化帶來的風險。此前，康寧杰瑞已經與先聲藥業(yè)、思路迪醫(yī)藥訂立合作協(xié)議，就新一代PD-L1抗體藥物KN035腫瘤適應癥在中國大陸的商業(yè)化達成戰(zhàn)略合作。在去年6月，康方生物與中國生物制藥有限公司旗下正大天晴簽訂合營合同成立一家合營公司，共同開發(fā)康方生物PD-1抗體AK105項目并推動該藥物的注冊上市及商業(yè)化。

 

 

　　今年前1-8月，特許經營許可證協(xié)議交易總規(guī)模為62.6億美元，略低于2019年同期的87億美元。去年，正大天晴與美國生物技術公司Abpro Therapeutics達成一項腫瘤免疫學合作開發(fā)協(xié)議，正大天晴將向Abpro累計支付總額最高可達40億美元。這一巨額交易直接拉高了去年的數(shù)據(jù)。

 

　　從大額交易數(shù)量上看，2020年遙遙領先于2019年。今年前8個月共簽署了23項價值超過1億美元的授權協(xié)議，2019年同期為18項。交易標的主要集中在創(chuàng)新藥物領域，另外有少部分是在仿制藥領域。目前，獲得風投資金支持的生物技術公司是交易市場最活躍的參與者，不過，一些老牌生物制藥公司也越來越積極尋求合作，以應對未來市場改革可能對公司利潤構成的威脅。

 

　　在中國生物技術行同質化現(xiàn)象越來越嚴重的情況下，如何尋求差異化發(fā)展成為破題的關鍵。與此同時，風投資金對回報的要求對這些生物技術公司造成了很大的壓力，導致越來越多公司傾向于從海外市場購買已經批準的產品授權。這一點在交易數(shù)量上有明顯體現(xiàn)，海外藥品許可證交易數(shù)量已經從2019年全年的27%增加到今年前8個月的近31%。

 

　　目前看來，美國仍然是生物技術最強大的來源國，而且未來依然會延續(xù)這一趨勢。在過去8個月里，中國生物科技公司與美國同行共達成了54筆交易，2019年全年為48筆；與歐洲同行共達成25筆交易，2019年為24筆。中國風險投資機構對美國生物健康和制藥公司的投資也在持續(xù)增加。根據(jù)RhodiumGroup最近的一份報告，在2020年上半年，中國風險投資機構對美國衛(wèi)生、制藥和生物技術公司的投資占據(jù)在所有行業(yè)投資占比到達了45%。

 

　　從治療疾病細分領域看來，腫瘤仍占主導地位。不過，受新冠肺炎影響，抗感染藥物領域的相關交易有了明顯的上升。其中，有14%的經營許可協(xié)議和22%的外包許可協(xié)議集中在針對新冠肺炎病毒治療和疫苗研究領域。其中，禮來對君石生物的抗新冠肺炎抗體的收購是今年第八大的許可交易。

 

　　作為中國創(chuàng)新藥研發(fā)領域的龍頭企業(yè)，復星醫(yī)藥也入局COVID-19疫苗研發(fā)競速。今年3月，復星醫(yī)藥與納斯達克上市公司BioNTech SE（證券代碼“BNTX”）已簽署協(xié)議，復星醫(yī)藥獲得許可在中國大陸及港澳臺地區(qū)獨家開發(fā)和商業(yè)化基于其專有的mRNA技術平臺研發(fā)的針對COVID-19的疫苗產品。本次合作，復星醫(yī)藥將向BioNTech支付至多8500萬美元的許可費（包括首付款、臨床開發(fā)注冊及銷售里程碑款項）。與此同時，中國國內冠狀病毒疫苗開發(fā)商康希諾生物和納斯達克上市公司科興生物科技，正在拉美和東南亞等新興市場，快速啟動衛(wèi)生事件疫苗的國際多中心的三期臨床試驗。

 

　　前十大交易顯示中國創(chuàng)新生物技術公司正在尋求投資組合多樣化。

 

　　就整體發(fā)展階段而言，在排名前十的交易中，有三筆交易是來自于商業(yè)階段的生物技術公司，旨在補充研發(fā)藥品研發(fā)管線。其中，今年最大的一筆交易是來自君實生物。君實生物以開發(fā)治療性抗體為主，是第一家獲得抗PD-1單克隆抗體NMPA上市批準的中國公司。

 

　　目前，君實生物與Revitope Oncology Inc及其全資子公司達成一項研發(fā)戰(zhàn)略合作。雙方將利用Revitope的雙抗原導向T細胞嵌合活化技術平臺和君實生物的抗體技術平臺合作研發(fā)新一代T細胞嵌合活化腫瘤免疫療法。Revitope將負責針對君實生物所挑選靶點設計5組不同的TEAC腫瘤免疫療法藥物。君實生物將獲得協(xié)議中產品在全球范圍內的獨占許可，并支付1.6億美元的里程碑費用。

 

　　君實生物是2020年最活躍的交易參與方之一，它還從美國萊托實驗室（Leto Labs）獲得了一種新一代白細胞介素-2（IL-2）抑制劑，價格僅為300萬美元，同時與美國的SirnaEconomics公司、德國的Merck KGaA公司以及國內的科望醫(yī)藥（Elpicience）和亞盛醫(yī)藥（Ascentage）建立了合作伙伴關系，為其pd-1抑制劑托利帕利馬布提供了組合式配對。

 

　　在探索差異化的道路上，百濟神州和Assembly Biosciences就Assembly研發(fā)管線中三款用于治療慢性乙型肝炎感染的臨床階段核心抑制劑在中國達成合作，其中兩款目前正處于2期臨床試驗開發(fā)階段，一款正在進行1期臨床開發(fā)。Assembly將獲得4000萬美元的現(xiàn)金預付款，并在授權候選藥物開發(fā)和商業(yè)化取得成功的前提下，有資格獲得至多約為5億美元的潛在開發(fā)、藥政及凈銷售額里程碑付款。

 

　　百濟神州是國內生物技術集團在交易方面無可爭議的領導者，在這八個月里達成了六項授權協(xié)議，其中至少有四項超過1億美元的總支出承諾。今年以來，百濟神州在投資組合多元化方面的努力引人關注。百濟神州與英國EUSA Pharma就兩款孤兒生物制劑藥物在大中華地區(qū)達成獨家開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議。在達到藥政及商業(yè)化里程碑時，EUSA將有資格獲得總計至多1.6億美元的付款。此外，百濟神州和Leap Therapeutics就Dickkopf-1（DKK1）抗體DKN-01的臨床開發(fā)和商業(yè)化達成了獨家選擇權和許可協(xié)議。Leap Therapeutics將有資格獲得總計至多1.35億美元的付款。近期，百濟神州和百奧泰宣布雙方已就百奧泰的貝伐珠單抗生物類似藥BAT1706簽訂了一項在中國的授權、分銷、供貨協(xié)議。百奧泰將獲得一筆首付款，并在達到注冊及商業(yè)化里程碑后有資格獲得付款，累計至多1.65億美元。國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已于近日受理了百奧泰就BAT1706遞交的生物制劑許可證申請（BLA）。

 

　　盡管交易總規(guī)模十分引人注目，但應該注意的是，相對于全球同行而言，中國企業(yè)愿意或能夠承諾的預付費用規(guī)模仍然相對有限。

 

　　最大的一筆預付款項來自總部位于上海的生物科技公司箕星藥業(yè)，其背后投資機構為RTW Investments。箕星藥業(yè)與Cytokinetics公司就新一代心肌肌球蛋白抑制劑CK-274在大中華區(qū)的研發(fā)和商業(yè)化簽訂了獨家許可協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，箕星藥業(yè)已承諾支付預付款以及另外追加2億美元的研發(fā)和商業(yè)化過程中所需要的里程碑付款。此外，RTW已同意向Cytokinetics購買其未來銷售mavacamten的專利權，現(xiàn)金購買價格為8500萬美元，這筆交易總計價值4.25億美元。

 

 

　　今年的許可交易潮流反映出許多生物技術公司在越來越擁擠的賽道上所面臨的壓力。德勤生命科學與醫(yī)療行業(yè)合作伙伴Jens Ewert和Andrew Yu最近在接受GBI采訪時討論了相關方面的挑戰(zhàn)。Ewert認為，目前中國的生物技術公司“正處于十字路口”，過去五年它們了大量風險投資的支持，現(xiàn)在面臨產品和解決方案給付的壓力越來越大。Ewert說：“一些前期獲得了大量風投資金的公司現(xiàn)在可能意識到，為了做成一些有意義的事情，它們迫切需要獲得更多的知識。”

 

　　Ewert認為，在中國創(chuàng)新藥物的生命周期面臨著比10年前更為激烈的挑戰(zhàn)，這要歸功于每年醫(yī)保目錄調整過程中，因藥價談判而產生的價格斷崖式下降。

 

　　隨著國家?guī)Я坎少彽耐菩型卣?，對于企業(yè)的產能要求越來越高。在此背景下，醫(yī)藥商業(yè)公司積極爭取品牌供應商及其中標品種全渠道代理業(yè)務。這種合作模式能夠幫助雙方進一步提升運營效率，降低運營成本，實現(xiàn)雙方的市場發(fā)展策略并獲得更大市場份額。

 

　　然而，這種合作模式明顯削弱了公司研發(fā)投資創(chuàng)造的回報，限制了公司未來潛在的發(fā)展空間。但是，考慮到大量新產品的推出和對人力資源的激烈競爭，國內外大藥企相互合作可能是充分挖掘產品潛力的最佳選擇，尤其是在糖尿病等一些覆蓋人群比較廣泛的疾病領域。

 

　　Andrew Yu認為，“生物科技公司想要真正實現(xiàn)商業(yè)化，需要一整套不同能力的組合，這并不是一件容易的事。因為建立一個商業(yè)平臺的成本非常高，而且這也不是生物技術公司發(fā)展的核心競爭力。Yu認為，未來中國生物技術公司可以自身專注于創(chuàng)新產品的研究，然后通過尋求合作伙伴的方式來實現(xiàn)產品的商業(yè)化。

 

　　這也是行業(yè)正在發(fā)展的一個趨勢。GBI數(shù)據(jù)顯示，在2019年末和新冠肺炎疫情爆發(fā)期間，風險投資資金再次流入中國生物制藥公司。今年第二季度，中國生物技術公司共完成了47筆融資，第三季度完成了64筆融資。從融資規(guī)模上看，已經達到了去年第一季度的最高值31輪。明顯可以看到，在后疫情時代，中國生物制藥行業(yè)正在重新走回到增長的道路上，將引領全球重大創(chuàng)新生物技術的崛起，交易量有望在今年和明年繼續(xù)創(chuàng)造新的高度。