藥品批文交易復蘇，獨家中藥最熱！哪些批文值得買？如何避雷？

　　醫(yī)藥網3月30日訊　藥品批文交易已然復蘇。

 

　　新《藥品管理法》的正式實施，意味著藥品上市許可持有人制度在我國正式落地實施。不過，在藥品上市后變更管理辦法未發(fā)布前，由于沒有法規(guī)依據清晰指引上市許可持有人如何變更，因而2020年藥品批文交易不溫不火。

 

　　2021年初，這道障礙已經清除。2021年1月13日，國家藥監(jiān)局網站正式發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（以下簡稱《辦法》）。

 

　　《辦法》的實施意味著全國所有藥品批文都可以轉讓了，且是否存在生產主體并非必要條件，因而將盤活許多藥品批文。

 

　　根據國家藥監(jiān)局官網數據庫數據，目前國產藥品批文有152259個，其中，化學藥品93812個，中藥56664個，生物制品1707個；進口藥品批文有3829個，其中3181個是化學藥品，中藥79個，生物制品464個（截至2021年3月18日）。

 

　　事實上，從2021年1月起，藥品批件的詢價已經開始增加。目前詢價最多的是獨家中藥產品，其次是較少通過一致性評價的化學藥，生物藥交易較少。

 

　　那么，究竟哪些批文值得購買？哪些批文難達成交易？批文交易過程中，需要注意哪些關鍵問題呢？

 

 

 

　　《辦法》指出，受讓方要對擬轉讓藥品的生產場地、處方、生產工藝、質量標準等與原藥品一致、不發(fā)生變更承諾。這意味著化學藥不需要通過一致性評價也可以轉讓。

 

　　如果是購買一直有在生產銷售的化學藥，獲得銷售權益、生產場地不變，那么相較于未通過一致性評價的批文，購買通過一致性評價的批文是更好的選擇。

 

　　但是，通過一致性評價的化學藥批文報價普遍偏高。目前，通過一致性評價的不需要BE的批文報價接近千萬元水平，需要BE研究的批文報價也超過2000萬元。

 

　　通過一致性評價的化學藥批文不能簡單地用CRO報價成本來估價。CRO報價往往不包括原輔料購買、參比制劑購買、小試和中試試錯、臨床預試驗后藥學部分的再調整、生產過程中的物料成本、生產設備的清潔驗證費用、注冊費用等，還有等待審批上市的時間成本等。通常，批文估價必須在CRO報價基礎上增加500萬元。

 

 

　　需要注意的是，如果標的是一直沒有生產的獨家產品，在具體細則未出臺前，現有法規(guī)要求恢復生產還要做三批驗證生產，之后才能上市銷售。

 

　　此外，尚未恢復生產的化學藥批件要補做小試、中試、驗證批生產。若需要工藝變更，還需根據變更程度做相關研究。這樣一套研究下來，預計一般都需要一年時間。如果工藝變更還涉及質量標準變更，特別是原質量標準已被藥典委員會認可的，變更就更為麻煩。

 

　　對于未通過一致性評價的產品又有變更場地需求的，如果企業(yè)選擇在新的產地實施一致性評價，一致性評價通過之后，就可以不在原產地生產三批將批文變更生產場地了。

 

　　鑒于此，不少企業(yè)短期內只申請變更上市許可持有人，不考慮變更生產場地，選擇在原產地代工生產，等相關細則出臺之后再變更。而變更上市許可持有人就涉及委托生產，就要申請藥品上市許可持有人分類碼的B證。

 

　　許可證用英文字母串（分類碼）進行分類。大寫字母對藥品上市許可持有人和產品類型進行分類，A代表自行生產的藥品上市許可持有人、B代表委托生產的藥品上市許可持有人、C代表接受委托的藥品生產企業(yè)、D代表原料藥生產企業(yè)；小寫字母用于區(qū)分制劑屬性，h代表化學藥、z代表中成藥、s代表生物制品、d代表按藥品管理的體外診斷試劑、y代表中藥飲片、q代表醫(yī)用氣體、t代表特殊藥品、x代表其他。

 

　　按照法規(guī)，先申請B證才可申請變更上市許可持有人。而如果上市許可持有人B證未獲批，則項目購買方沒有資格將產品委托給別人生產。

 

 

 

　　那么，對于近期詢價最熱的獨家中成藥批文，需要注意哪些問題呢？

 

　　首先還是要注意是否一直在生產，因為中成藥恢復生產也需要做三批驗證生產。為了保證技術轉移順利，通常出售批文方會要補做小試、中試、驗證批生產。

 

　　《藥品注冊管理辦法》第96條規(guī)定，審批類變更的補充申請審評時限為60日，補充申請合并申報事項的，審評時限為80日，其中涉及臨床試驗研究數據審查、藥品注冊核查檢驗的審評時限為200日。如果是沒有在生產的批文，按照目前的法規(guī)，首先要在原產地完成3批及格的驗證批，再去待變更的生產場地完成3批及格的樣品，還要考察穩(wěn)定性數據。這意味著如果是沒有在生產的中成藥批文，順利轉讓的時長可能需要2年時間。

 

　　不過，獨家中成藥目前暫未納入集中采購。沒有生產過的中成藥由于一直沒有生產、沒有上市，也沒有歷史價格較低的困擾。因此，沒有生產過的中成藥批文短期內仍是交易熱點。

 

　　但是，毒性藥材可能還是不能轉讓，國家也不允許毒性藥材的流通，一些擁有毒性藥材產地的企業(yè)可能形成壟斷。同理，處方組成中一些含有稀缺藥材的中成藥企業(yè)，有可能通過從上游控制物流來管控市場，并減少別的中藥企業(yè)以同名同方的政策仿制產品。

 

 

 

　　生物藥交易較少，主要原因是可轉讓的標的非常少。

 

　　此外，上市許可持有人變更后，若要變更生產場地，難度很大。因為生物制品變更藥品生產場地的，持有人應當在《藥品生產許可證》變更獲得批準后，按照相關規(guī)范性文件和變更技術指導原則要求進行研究驗證，屬于重大變更的，報藥審中心批準后實施。生物制品的工藝重現性差，很有可能變更生產場地之后需要做臨床研究來證明其質量沒有變化。因此，生物制品的批文并購往往是要連生產場地都要一起買下來的。

 

　　但是，如果生物藥批文是由第三方外包負責生產，不需要變更生產場地，就是比較好的交易標的。從藥明生物近期收購生物制品的產地就可以看出，目前國內的第三方產能有發(fā)展需求。前期未獲批時自建產地風險過高，所以國內企業(yè)前期通常不自建產地。但是，到商業(yè)化時，鑒于委托第三方生產價格不便宜，國內企業(yè)還是愿意自建生產場地。

 

 

 

　　境內企業(yè)購買境外資產后，藥品持有人應為境內企業(yè)。不過，目前還沒有境內企業(yè)跨境持有境外藥品持有人的流程，預計境內企業(yè)還是會在境外子公司完成收購時進行境外藥品持有人變更，再授權給國內母公司作為境內持有人。

 

　　此外，創(chuàng)新藥選擇在中國及其他國家同步申報上市的，上市后發(fā)生的技術類變更，是否可在境內外監(jiān)管部門同步申報？這還有待藥監(jiān)部門后續(xù)配套文件進一步規(guī)定。

 

　　成本估算需要更加謹慎。在集中采購和醫(yī)保談判的背景下，境外轉境內地產化項目需要重視引進成本的控制，銷售提成不能太早，否則后期很難持續(xù)。

 

　　生產場地方面，境外引進的新藥項目要盡早考慮生產場地在境內還是境外；若是境內境外同步上市，還要考慮生產場地是否符合各國GMP要求。

 

 

　　對于多年未生產的產品批文，業(yè)界都在期待新的細則：是否可以豁免原廠生產三批就可以委托生產？因為原廠可能整個生產線都撤了，如果要在原廠生產三批，就必須重新建一條生產線，也就不需要委托生產了，又會造成資源的浪費。