ADC藥物發(fā)展空間廣闊 本土企業(yè)需走好差異化發(fā)展之路

　　醫(yī)藥網(wǎng)7月14日訊　近日，瑞士的一家生物技術(shù)公司ADC Therapeutics宣布，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)該公司靶向CD19的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Zynlonta上市，作為單藥治療已接受過2種或多種系統(tǒng)療法的復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。值得一提的是，瓴路藥業(yè)通過與ADC Therapeutics公司成立合資公司Overland ADCT BioPharma，已取得Zynlonta在大中華區(qū)的開發(fā)權(quán)益，Zynlonta臨床試驗(yàn)已獲得我國(guó)國(guó)家藥監(jiān)部門批準(zhǔn)。

 

 

　　ADC藥物是指采用特定的化學(xué)連接方法將抗體和小分子細(xì)胞毒藥物連接起來的一類藥物其主要組成成分包括抗體、連接子和小分子細(xì)胞毒藥物。ADC藥物與癌細(xì)胞表面抗原結(jié)合后，連接子通過內(nèi)吞過程被吞入細(xì)胞內(nèi)部，在內(nèi)體或溶酶體中被切斷，釋放出細(xì)胞毒性藥物，抑制癌細(xì)胞微管的合成或者導(dǎo)致其DNA復(fù)制錯(cuò)誤，從而引發(fā)癌細(xì)胞凋亡。ADC藥物具有耐受性高、靶點(diǎn)識(shí)別準(zhǔn)確、對(duì)非癌細(xì)胞影響小等優(yōu)點(diǎn)，在藥效顯著的同時(shí)毒副作用較輕，在藥品研發(fā)領(lǐng)域備受關(guān)注。

 

　　數(shù)據(jù)顯示，截至今年4月底，全球已有12款A(yù)DC藥物獲批上市，其中7款用于治療血液系統(tǒng)腫瘤，5款用于治療實(shí)體瘤。據(jù)有關(guān)預(yù)測(cè)，預(yù)計(jì)到2026年，全球已上市ADC藥物的市場(chǎng)規(guī)?？蛇_(dá)164億美元。

 

 

　　ADC技術(shù)的進(jìn)步與靶點(diǎn)選擇、抗體、連接子、小分子細(xì)胞毒藥物及偶聯(lián)方式的發(fā)展緊密相關(guān)。ADC藥物的靶向性來自于抗體部分；毒性來自于小分子細(xì)胞毒藥物；兩者通過連接子相連，連接子決定了藥物的穩(wěn)定性。

 

 

　　目前，ADC藥物主要應(yīng)用于腫瘤治療領(lǐng)域。對(duì)于靶點(diǎn)的選擇，首先要確?？乖袠?biāo)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)，而在正常細(xì)胞組織中低表達(dá)或者不表達(dá)，或僅在特定組織類型中有表達(dá)。其次要確保目標(biāo)抗原存在于細(xì)胞表面，以便抗體可以識(shí)別進(jìn)入。此外，抗原靶標(biāo)應(yīng)具有一定的內(nèi)吞能力，觸發(fā)ADC-抗原復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，而腫瘤細(xì)胞表面抗原數(shù)量有限，抗原-抗體復(fù)合物的內(nèi)化過程往往效率低下，給靶點(diǎn)選擇帶來一定挑戰(zhàn)性。

 

 

　　高特異性和高親和力是ADC藥物中抗體應(yīng)具有的主要特征。此外，抗體還應(yīng)具有低免疫原性、低交叉反應(yīng)性、適當(dāng)?shù)倪B接結(jié)合特性。目前已有的ADC抗體均為IgG分子，該分子對(duì)靶點(diǎn)抗原具有高親和力，且在血液中有較長(zhǎng)的半衰期。

 

 

　　小分子細(xì)胞毒藥物是決定ADC藥物殺傷力的關(guān)鍵因素，除需具有極高的毒性外，還需具有足夠的水溶性，并能在血清中保持足夠的穩(wěn)定性。目前使用的小分子細(xì)胞毒藥物主要是微管抑制劑和DNA損傷劑。

 

 

　　連接子是ADC藥物有效遞送細(xì)胞毒藥物的基礎(chǔ)。連接子必須在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，并能夠在進(jìn)入腫瘤細(xì)胞時(shí)快速釋放細(xì)胞毒藥物以殺死腫瘤細(xì)胞。

 

 

　　偶聯(lián)方法主要分為非定點(diǎn)偶聯(lián)和定點(diǎn)偶聯(lián)。目前常用的定點(diǎn)偶聯(lián)方式是通過基因工程位點(diǎn)進(jìn)行特異性偶聯(lián)。

 

 

　　ADC藥物的研究可以追溯到1980年，但是直到2000年，第一款A(yù)DC藥物（輝瑞的Mylotarg）才在美國(guó)獲批上市。Mylotarg用于治療急性粒細(xì)胞白血病，但由于其具有細(xì)胞毒性，2010年輝瑞主動(dòng)將其撤市。經(jīng)過一系列調(diào)整后，該藥于2017年重新獲批上市。2013年，Genentech/ImmunoGen聯(lián)合開發(fā)的Kadcyla被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于對(duì)HER2陽性乳腺癌的治療，這是首個(gè)針對(duì)實(shí)體瘤的ADC藥物。近年來，ADC藥物在藥物研發(fā)領(lǐng)域持續(xù)升溫。

 

　　目前，國(guó)內(nèi)暫無國(guó)產(chǎn)ADC藥物獲批上市，榮昌生物的緯迪西妥單抗是國(guó)內(nèi)首個(gè)提交新藥上市申請(qǐng)的自主研發(fā)ADC藥物，擬用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌，另有多家企業(yè)的ADC藥物正處于臨床研究或新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)階段。HER2成為國(guó)內(nèi)企業(yè)ADC藥物扎堆開發(fā)的靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)有15款在研ADC產(chǎn)品的靶點(diǎn)為HER2（詳見圖），該靶點(diǎn)賽道的競(jìng)爭(zhēng)十分激烈。其中，東曜藥業(yè)的注射用TAA013、浙江醫(yī)藥的ARX788等均已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥均為乳腺癌。此外，我國(guó)已有針對(duì)EGFR靶點(diǎn)的ADC藥物進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)；針對(duì)Trop2、CD20、c-Met、間皮素等靶點(diǎn)的ADC藥物最高進(jìn)展為Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

 

　　從適應(yīng)癥方面看，與國(guó)外ADC藥物適應(yīng)癥集中度類似，國(guó)內(nèi)ADC藥物的適應(yīng)癥也聚焦在腫瘤，尤其是乳腺癌等實(shí)體瘤治療領(lǐng)域。榮昌生物的RC48在研適應(yīng)癥豐富，其中，局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌適應(yīng)癥已提交上市申請(qǐng)，乳腺癌、尿路上皮癌、膽道癌、非小細(xì)胞肺癌等適應(yīng)癥仍處于臨床研究中。

 

　　我國(guó)ADC藥物研究起步晚，研發(fā)靶點(diǎn)單一，HER2領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)激烈，對(duì)于新入局者而言，差異化的靶點(diǎn)及適應(yīng)癥布局有助于拓展更廣闊的市場(chǎng)。如可以拓展到國(guó)外比較成熟的CD33、CD19、CD79b、BCMA、Nectin-4等靶點(diǎn)及各自針對(duì)的適應(yīng)癥。除了靶點(diǎn)和適應(yīng)癥創(chuàng)新外，也可以借鑒國(guó)外ADC新型技術(shù)，如偶聯(lián)技術(shù)、新型細(xì)胞毒素、藥物負(fù)載提升技術(shù)等，來對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行創(chuàng)新優(yōu)化。ADC藥物有平臺(tái)屬性，隨著靶點(diǎn)、毒素、偶聯(lián)等技術(shù)的不斷發(fā)展，研發(fā)管線及治療領(lǐng)域有較大的拓展空間，擁有先進(jìn)技術(shù)的企業(yè)在未來市場(chǎng)上將更具競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。