近80款國產(chǎn)雙抗涌入超500億！ 康方、恒瑞....

　　踏入2022年，雙抗研發(fā)領(lǐng)域接連迎來喜訊。1月5日，康方生物宣布其自主研發(fā)的凱得寧單抗（AK104）聯(lián)合AK112雙抗的Ib/II期臨床試驗申請獲NMPA批準(zhǔn)，聯(lián)合或不聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌，該臨床研究是全球首個進入臨床階段的雙抗+雙抗聯(lián)合療法。1月6日，復(fù)宏漢霖PD-L1/TIGIT雙抗HLX301臨床試驗申請獲NMPA受理，用于多種晚期實體瘤治療，這是國內(nèi)第三款申報臨床的PD-L1/TIGIT雙抗。近年來，國內(nèi)大分子新藥研發(fā)迅速升溫，雙特異性抗體迎來研發(fā)熱潮。目前國內(nèi)大約80款雙抗藥物處于臨床階段，基于PD-（L）1靶點的雙抗最為火熱。凱得寧單抗進展最快，已處于申請上市階段，有望一舉拿下今年首款國產(chǎn)雙抗，銷售峰值將達到50億元。

 

　　全球僅4款上市，雙抗領(lǐng)域前景廣闊

 

　　雙抗藥物主要是指含有兩種特異性抗原結(jié)合位點的人工抗體，可以同時與靶細(xì)胞和T細(xì)胞進行相互作用，介導(dǎo)一系列免疫反應(yīng)。與傳統(tǒng)單抗相比，雙抗優(yōu)勢在于擁有更加精準(zhǔn)的靶向和更強的治療效果，理論上雙抗可以發(fā)揮“1+1>2”的作用。正是因為其巨大的治療潛力，雙抗藥物前景廣闊，逐漸成為新藥研發(fā)和投資的“新寵”。

 

　　2021年5月21日，全球第4款雙抗藥物——強生的Amivantamab獲得美國FDA上市批準(zhǔn)，用于治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌，這距離全球首款雙抗藥物的上市時間已經(jīng)過去超過10年。在10多年間，全球僅上市了4款雙抗藥物，除了強生的Amivantamab，還有TrionPharma公司的卡妥索單抗、安進的貝林妥歐單抗和羅氏的艾美賽珠單抗。其中，艾美賽珠單抗和貝林妥歐單抗分別在2018年和2020年在國內(nèi)獲得上市批準(zhǔn)，這也是目前國內(nèi)僅兩款已上市的雙抗藥物。

 

　　表1：全球已上市雙抗藥物

　　

 

 

　　聚焦國內(nèi)雙抗領(lǐng)域，雙抗研發(fā)熱潮持續(xù)。據(jù)統(tǒng)計，目前已有近80款雙抗藥物處于申報臨床及以上的研發(fā)狀態(tài)，超過44家國內(nèi)藥企參與布局。

 

　　從數(shù)量來看，信達生物是雙抗領(lǐng)域的“大戶”，擁有7款處于臨床階段的雙抗藥物，是國內(nèi)在研雙抗藥物最多的藥企。百濟神州有6款雙抗處于臨床階段，1款是和Zymeworks公司合作獲得，剩余5款是和安進合作引進。除此之外，處于臨床階段雙抗品種超過3款的國內(nèi)藥企還有普米斯生物（4款）、友芝友（4款）、百利藥業(yè)（3款）、宜明昂科（3款）、齊魯制藥（3款）、康寧杰瑞（3款）和岸邁生物（3款）。

 

　　圖1：處于臨床階段雙抗品種超過3款的國內(nèi)藥企

　　

 

　　從研發(fā)進展來看，康方生物的凱得寧單抗（AK104）進展最快，2021年9月CDE同意PD-1/CTLA4雙抗凱得寧單抗（AK104）申報上市，用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，并給予其優(yōu)先審評資格。恒瑞的PD-L1/TGFB雙抗SHR-1701、康寧杰瑞的PD-L1/CTLA4雙抗重組人源化PDL1/CTLA-4雙特異性單域抗體Fc融合蛋白（KN046）、康方生物另一款雙抗AK112、百濟神州抗HER2多位點雙抗ZW25、廣東凌騰引入的EpCAM/CD3雙抗卡妥索單抗均位于臨床III期階段。

 

　　表2：國內(nèi)雙抗在研情況

　注：僅統(tǒng)計申請臨床及以上階段；統(tǒng)計日期截止2022年1月上旬

 

　　從靶點的研發(fā)熱度來看，PD-L1/TGFB是國內(nèi)雙抗研發(fā)最熱門的組合，PD-L1/TGFB雙抗通過阻斷PDL1和TGFB兩條信號通路，既解除了體內(nèi)的免疫抑制，又恢復(fù)了機體免疫殺傷能力，理論上療效能夠大于“1+1”。

 

　　目前，國內(nèi)共有8款PD-L1/TGFB雙抗處于臨床階段，其中進展最快的是恒瑞的SHR-1701，處于臨床Ⅲ期。根據(jù)中國藥品臨床試驗公示庫，目前其已啟動15項相關(guān)臨床研究，非鱗非小細(xì)胞肺癌、胃癌、宮頸癌等適應(yīng)癥處于臨床Ⅲ期。截至目前，恒瑞對相關(guān)項目累計已投入研發(fā)費用約為2.22億元。值得一提的是，該靶點組合尚未有藥品上市，原本在全球進展最快的默克M7824雙抗，在2021年四項臨床試驗相繼宣告失敗了，這對恒瑞來說，或許是個彎道超車的機會，倘若能適時進行戰(zhàn)略調(diào)整，SHR-1701有可能成為“first-in-class”。

 

　　而從單個靶點的研發(fā)熱度統(tǒng)計，PD-（L）1是雙抗領(lǐng)域當(dāng)之無愧的靶點“社交小達人”。在78款納入統(tǒng)計的雙抗藥物中，有16款是基于PD-1靶點的雙抗，有32款是基于PD-L1靶點的雙抗，共計47款雙抗靶點涉及PD-（L）1靶點，超過處于臨床階段雙抗藥物總數(shù)量的一半，這和PD-（L）1研發(fā)熱潮下藥企尋求差異化的策略有關(guān)。

 

　　多方位布局，50億雙抗上市在即

 

　　凱得寧單抗（AK104）是康方生物自主研發(fā)的新型的、潛在下一代首創(chuàng)PD-1/CTLA4雙特異性腫瘤免疫治療藥物，能同時靶向兩個經(jīng)過驗證的免疫檢查點分子：程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA4），因此已顯示出PD-1及CTLA4單抗聯(lián)合療法的臨床療效以及PD-1和CTLA4單抗聯(lián)合療法無法提供的良好安全性。

 

　　據(jù)米內(nèi)網(wǎng)新版全球新藥研發(fā)庫數(shù)據(jù)，凱得寧單抗的研發(fā)版圖不局限于國內(nèi)，在美國、澳大利亞、新西蘭也開展多項臨床試驗，在研適應(yīng)癥涉及多種瘤種，包括宮頸癌、胃癌、食管癌、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、腺癌、淋巴癌、實體瘤、乳腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、黑色素瘤、肝細(xì)胞癌、鼻咽癌等。在國內(nèi)，凱得寧單抗已開展超過13項臨床試驗，其中于2020年中國腫瘤免疫會議上披露凱得寧單抗治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的臨床試驗結(jié)果顯示，客觀緩解率（ORR）達47.6%，與PD-1單藥或CTLA4聯(lián)合用藥相比，療效上出現(xiàn)顯著提升。

 

　　基于其臨床試驗的優(yōu)越表現(xiàn)，2021年9月26日，CDE已經(jīng)同意康方生物遞交凱得寧單抗治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的新藥上市申請，并給予優(yōu)先審評資格。凱得寧單抗有望于2022年獲批，并收獲“first-in-class”、全球首款PD-1/CTLA4雙抗、首款國產(chǎn)雙抗等一系列重磅頭銜。據(jù)券商預(yù)計，凱得寧單抗的銷售峰值有望達到50億元。

 

　　圖3：凱得寧單抗具體布局

　　來源：新版全球新藥研發(fā)庫

 

 

　　數(shù)據(jù)預(yù)測顯示，隨著全新雙抗進入市場，同時已上市雙抗獲批更多適應(yīng)癥，雙抗的全球市場規(guī)模在2025年將超過500億元。近年，我國創(chuàng)新藥研發(fā)迎來新的高潮，在康方生物、康寧杰瑞、恒瑞醫(yī)藥等龍頭企業(yè)的引領(lǐng)下，雙抗藥物研發(fā)呈現(xiàn)出千帆競技、百舸爭流的熱鬧景象。首個國產(chǎn)雙抗藥物上市在即，但伴隨而來的商業(yè)化風(fēng)險也不容小覷，如何調(diào)整策略，規(guī)避風(fēng)險是康方生物的課題。而在雙抗賽道上的后來選手，更要注重的是減少同質(zhì)化競爭、尋求產(chǎn)品差異化，這樣才有趕超前者的機會。

 

　　資料來源：公開資料、米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、公司公告

 

　　如有疏漏，歡迎指正！