向Biopharma進化 創(chuàng)新企業(yè)背后的焦慮與機會

　　又到一年財報集中披露的時節(jié)，輿論共同把目光再次鎖定在創(chuàng)新藥企業(yè)身上。

 

　　引人關注的是，不少頭戴光環(huán)的創(chuàng)新企業(yè)財報并不理想。3月29日，中國原創(chuàng)新藥領域先行者、科創(chuàng)板“創(chuàng)新藥第一股”微芯生物發(fā)布2021年財報。報告期，總營收為4.3億元，同比增長59.74%；凈利下滑29.19%，至2198.4萬元，扣非凈利為-390.65萬元。3月31日，因手持國產(chǎn)第一款PD-1而走紅的君實生物更讓人大跌眼鏡：2021年業(yè)績雖實現(xiàn)營收40.2億元，但絕大部分為技術許可收入，核心產(chǎn)品特瑞普利單抗銷售收入4.12億元，同比下降近60%。此外，微芯生物、君實生物、信達生物、康方生物及剛剛步入“A+H”時代的榮昌生物等明星企業(yè)，截止4月1日，股價均從最高位悉數(shù)腰斬，有些跌幅超過2/3，就連再闖科創(chuàng)板的榮昌生物也難逃首日開盤破發(fā)的境遇。

 

　　這僅僅只是表象，需要深層次思考的是，一級、二級市場對創(chuàng)新藥企業(yè)逐漸降溫，而當前正值這批代表中國新銳創(chuàng)新力量的企業(yè)從Biotech向Biopharma進化的關鍵時期，創(chuàng)新藥是已成為真紅海還是說資本在做策略性勸退？失去熱錢追捧，創(chuàng)新企業(yè)又將何去何從？現(xiàn)實的考題已出，每個企業(yè)都是答卷人。

 

 

　　當下，PD-1幾乎成為創(chuàng)新藥泡沫的代名詞。一位資深證券分析師直言，“一級市場對PD-1項目早已止損。”她解釋稱，PD-1市場已非常透徹，除已上市產(chǎn)品，其他在研項目無論處于哪個階段，資本都會及時退出止損。”

 

　　俗話說，一個人看到的風口，往往能讓其賺得盆缽滿溢；一群人看到的風口，通常能讓這群人成為“待割的韭菜”。PD-1領域用真實的案例生動地做出了詮釋。目前全球在研PD-1/L1超過150個，中國企業(yè)參與的合作研發(fā)就占一半，創(chuàng)新企業(yè)與資本入局可謂冷暖自知。國內(nèi)PD-1領域上半場的適應癥、醫(yī)保之爭已告一段落，市場格局悄然變化：君實生物的PD-1即便將國內(nèi)非核心城市推廣權交給AZ也未能改變頹勢；形成鮮明對比，康方生物的派安普利單抗上市3個多月共售2.12億元。后者將PD-1中國獨家銷售權授予正大天晴。恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗在國內(nèi)市場反超K藥均映射出國內(nèi)這一市場進入下半場——比拼營銷推廣力。

 

　　算上復宏漢霖的斯魯利單抗，國內(nèi)已上市9款PD-1，且市場不斷縮水，所有PD-1產(chǎn)品開始瞄定海外市場。只不過今年2月，信達生物PD-1闖關美國失利。3月24日達伯舒聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀非小細胞肺癌患者一線治療的申請未獲FDA批準，PD-1出海同樣充滿諸多不確定性。

 

　　由于政策環(huán)境的不斷優(yōu)化，資本與輿論合謀推波助瀾讓PD-1賽道繁榮擁擠。從基因測序到醫(yī)療AI，泡沫一個個消失，資本也在賭，賭自己能在泡沫破滅前退出。不過，PD-1是近十年不遇的抗癌新藥，國內(nèi)年銷售總額超200億，下半場需在營銷層面見高低。

 

　　回歸理性，值得思考的是，一方面，PD-1項目蜂擁而至，且臨床上在適度放寬超適應癥的使用，但對不良反應的研究重視還不夠。廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授多次呼吁：“要加強真實世界免疫治療的毒副反應研究。相對于化療，盡管免疫治療的毒副作用較輕，大部分在初期都較易處理，但醫(yī)生要善于發(fā)現(xiàn)新問題研究相應措施。如是否需增加新的觀察指標來解決心臟毒性問題？通過大數(shù)據(jù)找出從用藥到出現(xiàn)心臟毒性的平均時間，幫助醫(yī)生提前判斷副反應可能出現(xiàn)的時間，以便做出預判和采取相應的措施等。超適應癥使用和聯(lián)合用藥的快速推進，毒副作用的研究要引起高度重視，這是技術層面要突破的地方。”而另一方面，相較于資本泡沫，更應警惕技術泡沫。截至2021年底，中國已有350余項PD-1臨床試驗備案公示，涉及450多家研究中心，2427位研究者。僅此一項高端技術的重復不僅造成創(chuàng)新資源的浪費，也會像當初低水平重復一樣對沖先進技術的迭代升級，前有“替尼爆炸”，現(xiàn)有PD-1賽道擁擠，后有ADC藥物扎堆，創(chuàng)新企業(yè)去技術泡沫刻不容緩。

 

 

　　而跳出當前創(chuàng)新慣性的束縛，是很多企業(yè)最大的焦慮。正如《創(chuàng)新化生存》一書中提到的：“當今時代最大的焦慮來源于不確定性，每個人堅信不疑并全身投入的事業(yè)，都有可能被瞬間顛覆。”醫(yī)藥創(chuàng)新亦是如此，考驗著每個創(chuàng)新企業(yè)。

 

　　國內(nèi)談藥物創(chuàng)新，不得不提明星產(chǎn)品“西達本胺”。這款2014年獲批上市的原創(chuàng)小分子抗癌新藥是中國歷史上首個原創(chuàng)化學新藥。2001年完成首輪5000萬元融資的微芯生物成立并開啟原創(chuàng)藥研發(fā)之路。當時國內(nèi)正是仿制藥的黃金時代，重營銷輕研發(fā)，微芯生物率先布局原創(chuàng)藥，但當時新藥研發(fā)并不被資本看好，其幾度陷入資金困境，最后在投資人的施壓下，微芯生物選擇“以專利換資金”。2006年以2800萬美元的價格將西達本胺的國外專利授權給一家美國公司。這樣的策略雖換來了微芯生物生存的機會，但西達本胺失去除中國外的所有國際市場，也為今天的局面埋下隱患。

 

　　據(jù)其2021年財報顯示，微芯生物到目前成功上市兩款原創(chuàng)藥：西達本胺和針對改善成人Ⅱ型糖尿病患者的新藥西格列他鈉。后者去年10月上市，營收僅為325.8萬元。西達本胺銷售收入3.87億元，加上相關專利許可收入，合計占總收入比重超過99%。而2021年其研發(fā)投入僅1.3億元，較上年增長40%，但與其他創(chuàng)新企業(yè)相比相差甚遠，截至2021年，微芯生物在全球范圍內(nèi)已累計申請發(fā)明專利407項，后續(xù)產(chǎn)品線轉化能力及建立的覆蓋全國的營銷能力提升將是破局的最大考驗。

 

　　另一路徑迥異的案例是百濟神州，三地上市的創(chuàng)新藥企業(yè)2022年以來在美股和港股紛紛下挫。截至4月1日，在科創(chuàng)板較發(fā)行價下跌約40%。2021年其收入11.76億美元，同比增長280%；凈虧損14.13億美元，背后是高昂的研發(fā)投入——報告期研發(fā)費用14.59億美元。從構成上看，超過50%來自藥品銷售，其余部分則來自技術授權收入，其近十年累計虧損額超過330億元。背后的支撐是持續(xù)不斷的融資，在全球布局100多項臨床試驗。盡管澤布替尼在美國全年銷售額約1.2億美元，同比增長535%。不過這種模式在資本日趨理性的背景下，如何平衡源頭創(chuàng)新與財務狀況，仍是天大的考驗。美國證監(jiān)會近日將5家中概股公司列入《外國公司問責法》暫定清單，百濟神州位列其中。

 

　　事實上，持續(xù)數(shù)年的創(chuàng)新藥泡沫開始破裂，信達生物、康方生物等企業(yè)2021年以來股價累計跌幅均近80%，沒有了熱錢，企業(yè)創(chuàng)新怎么辦？ADC藥物已成為繼PD-1后的又一熱門方向。截至2021年底，全球共有408個ADC藥物處于不同研發(fā)階段。

 

 

　　很多企業(yè)都提出靈魂拷問，向Biopharma邁進既有大而全的路徑，也有小而美的策略。有專家稱，除了上述兩類模式外，也有企業(yè)在對標美國的再生元。成立于1988年的再生元前三款產(chǎn)品臨床研究統(tǒng)統(tǒng)以失敗告終，與同時代創(chuàng)新公司相較，其用了近20年才拿下FDA批準的首款新藥，但在這個過程中，經(jīng)歷多年蟄伏建立了Trap技術平臺和VelocImmune技術才開始柳暗花明。再生元開啟“兩條腿走路”的運作模式：一方面通過與外部藥企合作，帶來巨大現(xiàn)金流支持其自研產(chǎn)品的開發(fā)。全球在研、FDA批準及授權的全人源單抗有近1/4來自再生元的技術平臺；另一方面，再生元研發(fā)了多款單抗藥物、雙（多）特異性抗體在研藥物等。截至2020年底，人均單產(chǎn)93萬美元。機會在哪里，主要還是看企業(yè)個體的綜合實力與戰(zhàn)略決策力，平臺化創(chuàng)新力及超強的營銷力將成為兩大利劍。