B證申報(bào)流程優(yōu)化、免提交受托方GMP證明！

　　各省之間的批文流動(dòng)活力已在政策層面點(diǎn)燃。

 

　　從5月中旬開(kāi)始，至今已有安徽、四川、河北與山西4省發(fā)布有利于藥品批文流入的相關(guān)政策。

 

　　5月12日，《安徽省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于落實(shí)“一改兩為”持續(xù)優(yōu)化行政審批的若干舉措（征求意見(jiàn)稿）》發(fā)布，優(yōu)化藥品上市許可持有人變更或在研品種注冊(cè)現(xiàn)有流程。

 

　　5月30日，四川發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的若干措施（試行）（征求意見(jiàn)稿）》，簡(jiǎn)化GMP符合性檢查的流程。

 

　　5月31日，河北發(fā)布《關(guān)于進(jìn)一步支持醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的若干措施》，成為首個(gè)正式優(yōu)化藥品上市許可持有人變更或在研品種注冊(cè)流程的省份。

 

　　6月10日起，山西發(fā)布的《全力促進(jìn)市場(chǎng)主體倍增助推醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的若干措施》正式施行，《藥品生產(chǎn)許可證》 （B證和C證）可采取附條件批準(zhǔn)方式。

 

 

　　B證，即藥品上市許可持有人委托他人生產(chǎn)的情形下需要取得的生產(chǎn)許可證類(lèi)型。對(duì)于B證申報(bào)，安徽、河北和山西都帶來(lái)了簡(jiǎn)化的政策利好。

 

　　河北規(guī)定“企業(yè)申請(qǐng)B類(lèi)藥品生產(chǎn)許可證用于境內(nèi)持有人變更或在研品種注冊(cè)的，可免于提交受托方所在省藥品監(jiān)管部門(mén)出具的同意受托生產(chǎn)意見(jiàn)”。

 

　　而安徽則在“吸引外省優(yōu)質(zhì)中藥品種向安徽集聚”提到，對(duì)安徽省企業(yè)擬受讓外省已上市中藥品種，在辦理B類(lèi)藥品生產(chǎn)許可時(shí)免于提交轉(zhuǎn)出方所在地省局出具的同意受托意見(jiàn)。

 

　　山西B證和C證（C證代表接受藥品批文擁有者或藥品上市許可持有人委托、生產(chǎn)該品種藥品的企業(yè)）在藥品注冊(cè)時(shí)可采取附條件批準(zhǔn)方式，也相對(duì)簡(jiǎn)化了流程。

 

　　相較之下，河北可適用的范圍更廣并且更方便，包括境內(nèi)持有人變更和在研品種注冊(cè)；安徽僅涉及上市中藥品種和在研品種。山西則仍需要受托方所在省藥品監(jiān)管部門(mén)出具的同意受托生產(chǎn)意見(jiàn)，遇到一些不鼓勵(lì)批文對(duì)省外轉(zhuǎn)讓的省份預(yù)計(jì)會(huì)有阻力。

 

　　隨著河北和安徽政策的發(fā)布，預(yù)計(jì)近期各省會(huì)根據(jù)自己的需求發(fā)布有針對(duì)性的政策。吸引產(chǎn)品批文和受托生產(chǎn)落地至自己的省份，如果該產(chǎn)品成功商業(yè)化會(huì)帶來(lái)利潤(rùn)，所以大部分省份將放開(kāi)適應(yīng)范圍。

 

　　目前上市許可持有人變更的前置條件，是擬受讓省份的B證。此前，不少省份要求受托方先出C證才肯出B證，卻沒(méi)有考慮到受托方（即批文的賣(mài)方）大部分賣(mài)批文的原因是連生產(chǎn)線都沒(méi)有，也沒(méi)有相關(guān)的GMP認(rèn)證，在這樣的背景下，受托方所在的省份出C證實(shí)在是強(qiáng)人所難。

 

　　河北擬不再要求受托方省局出具同意受托意見(jiàn)的新規(guī)，大大減少了B證辦理的工作量。

 

　　預(yù)計(jì)未來(lái)各省藥監(jiān)局將更關(guān)注于上市許可持有人的管理，特別是B證體系的現(xiàn)場(chǎng)核查。

 

 

　　另一個(gè)利好是，受托方的GMP符合性檢查證明資料在各種流程上的免于提交。

 

　　河北規(guī)定，對(duì)于境內(nèi)持有人變更或在研品種注冊(cè)的品種，如受托方已取得轉(zhuǎn)出品種或在研品種對(duì)應(yīng)劑型生產(chǎn)范圍的，可免于提交通過(guò)藥品GMP符合性檢查的證明資料。

 

　　安徽在“支持研發(fā)型藥品上市許可持有人發(fā)展”提到，對(duì)擬通過(guò)藥品批準(zhǔn)文號(hào)轉(zhuǎn)讓而辦理B類(lèi)藥品生產(chǎn)許可的企業(yè)，如轉(zhuǎn)出方的藥品生產(chǎn)許可證上已有轉(zhuǎn)出品種對(duì)應(yīng)劑型的生產(chǎn)范圍，免于提交通過(guò)GMP符合性檢查的證明資料；對(duì)于非首次申請(qǐng)，可基于風(fēng)險(xiǎn)原則實(shí)施書(shū)面檢查，免于現(xiàn)場(chǎng)檢查。在“優(yōu)質(zhì)中藥品種的轉(zhuǎn)讓”提到，如轉(zhuǎn)出方藥品生產(chǎn)許可證上已有轉(zhuǎn)出品種對(duì)應(yīng)劑型的生產(chǎn)范圍，免于提交通過(guò)GMP符合性檢查的證明資料。

 

　　四川規(guī)定GMP符合性檢查的缺陷整改報(bào)告由技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)直接進(jìn)行審核，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估組織現(xiàn)場(chǎng)復(fù)核。將符合委托檢驗(yàn)范圍和條件的委托檢驗(yàn)事項(xiàng)由事前備案優(yōu)化為事后報(bào)告。

 

　　安徽和河北的規(guī)定，有利于吸引已經(jīng)沒(méi)有產(chǎn)品線但生產(chǎn)范圍保留的產(chǎn)品批文的轉(zhuǎn)讓至自己的省份。

 

 

　　此外，一些新規(guī)將促進(jìn)一批長(zhǎng)期未生產(chǎn)的“休眠”產(chǎn)品復(fù)產(chǎn)。

 

　　因藥品批準(zhǔn)上市后長(zhǎng)期未生產(chǎn)等原因，導(dǎo)致生產(chǎn)場(chǎng)地變更前后質(zhì)量對(duì)比研究無(wú)法開(kāi)展的化學(xué)藥品，河北規(guī)定持有人可選擇原研產(chǎn)品、仿制藥參比制劑為對(duì)照開(kāi)展質(zhì)量對(duì)比研究。安徽也有類(lèi)似規(guī)定，只是對(duì)照品有所不同，選用原研產(chǎn)品或通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種。

 

　　這利好于有參比制劑的化學(xué)藥產(chǎn)品，包括有原研產(chǎn)品或通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種。無(wú)參比制劑的化學(xué)藥品的復(fù)產(chǎn)預(yù)計(jì)有難度。

 

　　對(duì)于中藥獨(dú)家品種或獨(dú)家生產(chǎn)品種確實(shí)無(wú)法開(kāi)展對(duì)比研究的，經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估無(wú)安全隱患的情況，河北和安徽都免除提交變更前后質(zhì)量對(duì)比研究材料。這利好于沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)的（特別是沒(méi)有毒性的藥材）長(zhǎng)期沒(méi)生產(chǎn)的中藥獨(dú)家產(chǎn)品。預(yù)計(jì)此類(lèi)產(chǎn)品的批文將翻一番。

 

　　山西和四川暫無(wú)相關(guān)政策。而想激活獨(dú)家休眠中藥產(chǎn)品的省份，預(yù)計(jì)會(huì)發(fā)布類(lèi)似的法規(guī)。

 

 

 

　　B證申報(bào)流程優(yōu)化，意味著3個(gè)月左右就能完成一個(gè)產(chǎn)品的上市許可持有人變更。這是否意味著省局對(duì)批文轉(zhuǎn)讓“放水”呢？當(dāng)然不是！

 

　　事實(shí)上，對(duì)于批文的管理，省局將重點(diǎn)放在了上市許可持有人變更后新的上市許可持有人是否能履行職責(zé)。

 

 

　　對(duì)于長(zhǎng)期沒(méi)有生產(chǎn)的“休眠”產(chǎn)品的再注冊(cè)，安徽有新要求：“五年未生產(chǎn)”藥品申請(qǐng)?jiān)僮?cè)的，如該藥品劑型與企業(yè)《藥品生產(chǎn)許可證》生產(chǎn)范圍不符或暫未確定受托生產(chǎn)企業(yè)，持有人應(yīng)提供增加生產(chǎn)范圍或明確受托生產(chǎn)企業(yè)的計(jì)劃，并承諾在下次藥品再注冊(cè)前完成。符合條件的予以再注冊(cè)，并在藥品再注冊(cè)批準(zhǔn)通知書(shū)中載明應(yīng)繼續(xù)完成的工作內(nèi)容和時(shí)限要求。

 

　　藥品再注冊(cè)批件中載明為“長(zhǎng)期未生產(chǎn)”的品種恢復(fù)生產(chǎn)前發(fā)生藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的，如確因企業(yè)整體搬遷等客觀原因?qū)е挛茨茉谛律a(chǎn)場(chǎng)地完成變更研究的，持有人在向省局提交品種變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地申請(qǐng)時(shí)可以豁免提交變更研究材料；但持有人提交恢復(fù)生產(chǎn)申請(qǐng)前應(yīng)按相關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求完成變更研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證工作，符合再注冊(cè)審批相關(guān)要求，并提交變更研究材料，省局一并開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)檢查和技術(shù)審評(píng)。涉及重大變更的，應(yīng)先報(bào)經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心批準(zhǔn)。

 

　　這意味著5年后如果沒(méi)有恢復(fù)生產(chǎn)，安徽的“休眠”產(chǎn)品批文有可能作廢。并且，無(wú)論轉(zhuǎn)了多少手，再注冊(cè)要求的研究必須完成才能恢復(fù)生產(chǎn)，這增加了恢復(fù)生產(chǎn)的難度，有可能影響到那些一直因?yàn)楦鞣N難以攻克的問(wèn)題未能復(fù)產(chǎn)的批文。

 

　　此外，之前困擾各省的“申請(qǐng)藥品委托生產(chǎn)（增加生產(chǎn)地址）涉及藥品再注冊(cè)為長(zhǎng)期未生產(chǎn)品種能否同步進(jìn)行”這個(gè)問(wèn)題，安徽（征求意見(jiàn)稿）、山西和河北基本明確了持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)可同步提出藥品委托生產(chǎn)申請(qǐng)和恢復(fù)生產(chǎn)申請(qǐng)，現(xiàn)場(chǎng)檢查、注冊(cè)檢驗(yàn)、委托生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查合并進(jìn)行。

 

 

　　值得注意的是，持有人變更后可能要面對(duì)嚴(yán)格的GMP符合性檢查。

 

　　河北要求，對(duì)于境內(nèi)持有人變更或在研品種注冊(cè)的品種，獲得持有人變更批件或藥品注冊(cè)證書(shū)后，持有人及其受托生產(chǎn)企業(yè)通過(guò)藥品GMP符合性檢查且產(chǎn)品符合放行要求的，可上市銷(xiāo)售。

 

　　對(duì)尚未取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)的新藥和通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的藥品，優(yōu)先安排藥品GMP符合性檢查，需進(jìn)行注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查的合并進(jìn)行。

 

　　對(duì)已取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)的仿制藥、已完成藥品上市許可持有人變更且品種生產(chǎn)線未發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變的藥品，其所在生產(chǎn)線1年內(nèi)已通過(guò)藥品GMP符合性檢查，且處于正常生產(chǎn)狀態(tài)的，依法并基于風(fēng)險(xiǎn)管理原則，經(jīng)綜合評(píng)定后，可免于生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，高風(fēng)險(xiǎn)品種、特殊復(fù)雜劑型、國(guó)家政策明確要求的品種除外。

 

　　安徽則要求研發(fā)型藥品上市許可持有人轉(zhuǎn)讓的藥品，在變更后持有人及受托生產(chǎn)企業(yè)均通過(guò)GMP符合性檢查，符合放行要求后，方可生產(chǎn)上市銷(xiāo)售；外省優(yōu)質(zhì)中藥品種引進(jìn)方面，安徽省企業(yè)獲批成為藥品品種的持有人后，優(yōu)先安排GMP符合性檢查。對(duì)于后續(xù)將品種轉(zhuǎn)入安徽省生產(chǎn)的，并聯(lián)（合并）實(shí)施藥品生產(chǎn)許可現(xiàn)場(chǎng)檢查、注冊(cè)核查和GMP符合性檢查等。

 

　　綜上，上市許可持有人變更獲批后的GMP符合性檢查，預(yù)計(jì)會(huì)非常嚴(yán)格。高風(fēng)險(xiǎn)品種、特殊復(fù)雜劑型、國(guó)家政策明確要求的品種（即麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品、藥品類(lèi)易制毒化學(xué)品等有其他特殊管理規(guī)定藥品的注冊(cè)申請(qǐng)）預(yù)計(jì)將享受不到政策優(yōu)待，反而是從嚴(yán)監(jiān)控的目標(biāo)。

 

 

　　預(yù)計(jì)各省的簡(jiǎn)化藥品轉(zhuǎn)讓和委托生產(chǎn)的流程會(huì)陸續(xù)發(fā)布。各省通過(guò)政策吸引產(chǎn)品落地，搶批文大戰(zhàn)預(yù)計(jì)將在兩年內(nèi)打起來(lái)，下一步就要看MAH落地的稅收政策和各地企業(yè)的批文購(gòu)買(mǎi)力了。

 

　　對(duì)于轉(zhuǎn)讓的批文，省局GMP符合性檢查從嚴(yán)。這對(duì)此前沒(méi)有生產(chǎn)基礎(chǔ)（特別是研發(fā)型）的上市許可持有人來(lái)說(shuō)是一個(gè)門(mén)檻，因各種問(wèn)題沒(méi)有復(fù)產(chǎn)的批文將受到挑戰(zhàn)。