國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于修訂頭孢唑林注射劑說明書的公告

　　附件

 

　　頭孢唑林注射劑說明書修訂要求

 

　　一、【不良反應(yīng)】項(xiàng)下應(yīng)包含以下內(nèi)容

 

　　已報(bào)道有以下不良反應(yīng)：

 

　　皮膚及皮下組織類：皮疹、瘙癢、多汗、潮紅、血管性水腫、過敏性紫癜、蕁麻疹、多形性紅斑、剝脫性皮炎、史蒂文森-約翰遜（Stevens-Johnson）綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰性皮病。

 

　　消化系統(tǒng)：口腔念珠菌?。谇基Z口瘡）、口干、口苦、口腔潰瘍、惡心、嘔吐、胃痙攣、腹痛、腹脹、腹瀉、便秘、肝炎、黃疸、厭食和假膜性結(jié)腸炎。假膜性結(jié)腸炎可能發(fā)生在接受抗生素治療期間或之后。可見血清氨基轉(zhuǎn)移酶（SGOT、SGPT）和堿性磷酸酶水平的瞬時(shí)升高。罕見惡心和嘔吐。

 

　　全身性及給藥部位反應(yīng)：藥物熱、胸部不適、乏力，少見靜脈注射發(fā)生的血栓性靜脈炎，注射部位皮疹、瘙癢、腫脹。肌內(nèi)注射給藥后偶見注射部位疼痛，部分出現(xiàn)硬結(jié)。

 

　　免疫系統(tǒng)：超敏反應(yīng)、過敏性休克。

 

　　精神及神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、全身或局部麻木、震顫、皮膚刺痛感、暈厥、顱內(nèi)壓升高、抽搐、痙攣、嗜睡、煩躁不安、失眠、幻覺、噩夢(mèng)、眩暈、潮熱。

 

　　呼吸系統(tǒng)：呼吸困難、胸腔積液、喉水腫、咳嗽、鼻炎、支氣管痙攣、間質(zhì)性肺炎、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎。

 

　　心血管系統(tǒng)：心悸、發(fā)紺、心動(dòng)過速、房顫及其他心律失常、血壓降低、血壓升高。

 

　　血液系統(tǒng)：凝血功能障礙、中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、血小板增多癥、全血細(xì)胞減少、嗜堿性粒細(xì)胞減少、嗜酸性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏癥、嗜酸粒細(xì)胞增多、白細(xì)胞增多、粒細(xì)胞增多、單核細(xì)胞增多、貧血、再生障礙性貧血、溶血性貧血。

 

　　腎臟及泌尿系統(tǒng)：血尿、尿失禁、BUN值升高、血清肌酐升高、間質(zhì)性腎炎、腎衰竭。腎功能減退病人應(yīng)用高劑量（每日12g）的本品時(shí)可出現(xiàn)腦病反應(yīng)，如意識(shí)模糊、癲癇發(fā)作。

 

　　其他：眼瞼水腫、眼干、視物模糊、關(guān)節(jié)痛、肌無力、肌痛、耳鳴。生殖器和肛門瘙癢（包括外陰瘙癢，生殖器瘤和陰道炎）。白色念珠菌二重感染偶見。

 

　　二、【禁忌】項(xiàng)下應(yīng)包含以下內(nèi)容

 

　　1.頭孢唑林過敏者禁用。

 

　　2.其他頭孢菌素類藥物過敏者禁用。

 

　　3.對(duì)青霉素或其他β-內(nèi)酰胺類藥物有嚴(yán)重過敏史的患者禁用。

 

　　三、【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下應(yīng)包含以下內(nèi)容

 

　　1.交叉過敏反應(yīng)：患者對(duì)一種頭孢菌素或頭霉素（cephamycin）過敏者對(duì)其他頭孢菌素或頭霉素也可能過敏；患者對(duì)青霉素、青霉素衍生物或青霉胺過敏者也可能對(duì)頭孢菌素或頭霉素過敏。

 

　　使用本品前必須詳細(xì)詢問患者先前有否對(duì)頭孢唑林、其他頭孢菌素類、青霉素類或其他藥物的過敏史。有青霉素類藥物過敏性休克史者不可應(yīng)用本品。療程中如發(fā)生過敏反應(yīng)，需立即停藥。發(fā)生過敏性休克時(shí)，需保持呼吸道暢通、吸氧、并予以腎上腺素、糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥等緊急措施。

 

　　2.對(duì)診斷的干擾：1%應(yīng)用頭孢唑林的患者可出現(xiàn)直接或間接抗球蛋白Coombs 試驗(yàn)陽性及尿糖假陽性反應(yīng)（硫酸銅法）。少數(shù)患者的堿性磷酸酶、血清氨基轉(zhuǎn)移酶可升高。

 

　　3.用于腎功能不全的患者：

 

　　因腎功能受損或腎功能不全而導(dǎo)致的低尿量患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品，應(yīng)用時(shí)必須減量。與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素一樣，如果對(duì)腎功能受損的患者（肌酐清除率小于55mL/min）給予不適當(dāng)?shù)母邉┝浚赡軙?huì)引起癲癇發(fā)作。

 

　　4.肝功能損害、腎功能損害或營(yíng)養(yǎng)不良的患者，療程較長(zhǎng)的患者和以往經(jīng)抗凝治療穩(wěn)定的患者，可出現(xiàn)頭孢唑林相關(guān)的凝血酶原活性下降的風(fēng)險(xiǎn)。

 

　　5.長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致對(duì)本品耐藥細(xì)菌過度生長(zhǎng)，治療期間一旦發(fā)生二重感染，應(yīng)及時(shí)采取適當(dāng)措施。

 

　　6.與所有頭孢菌素一樣，本品慎用于有胃腸道疾病，特別是有結(jié)腸炎病史的患者。

 

　　7.包括頭孢唑林在內(nèi)的幾乎所有的抗菌藥物在應(yīng)用中都曾有過艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD， Clostridium difficile associated diarrhea）的報(bào)道，其嚴(yán)重程度從輕度腹瀉到致死性的結(jié)腸炎不等?？咕幬镏委煏?huì)改變患者結(jié)腸部位的正常菌群，導(dǎo)致艱難梭菌過度生長(zhǎng)。

 

　　艱難梭菌產(chǎn)生的毒素A和B是導(dǎo)致CDAD發(fā)生的原因。艱難梭菌中產(chǎn)生高水平毒素的菌株可引起CDAD發(fā)病率和死亡率升高，由于這些感染屬于抗微生物藥物難治性感染，所以可能需要對(duì)此類患者進(jìn)行結(jié)腸切除術(shù)。凡在使用抗生素后出現(xiàn)腹瀉的患者，都必須考慮發(fā)生CDAD的可能性。曾有文獻(xiàn)報(bào)道，在抗菌藥物治療結(jié)束2個(gè)月后發(fā)生CDAD，因此在進(jìn)行CDAD鑒別時(shí)需要認(rèn)真了解患者的病史。

 

　　一旦懷疑或者確認(rèn)患者發(fā)生了CDAD，可能需要停止患者正在接受的抗生素（對(duì)艱難梭菌有直接抑制作用的抗生素除外）。同時(shí)應(yīng)根據(jù)臨床指征，對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)囊后w和電解質(zhì)管理、補(bǔ)充蛋白、使用抗生素治療艱難梭菌感染并進(jìn)行手術(shù)評(píng)估。

 

　　8. 本品與下列藥物有配伍禁忌，不可同瓶滴注：硫酸阿米卡星、硫酸卡那霉素、鹽酸金霉素、鹽酸土霉素、鹽酸四環(huán)素、葡萄糖酸紅霉素、硫酸多粘菌素B、粘菌素甲磺酸鈉、葡萄糖酸鈣。

 

　　四、【孕婦及哺乳期婦女用藥】項(xiàng)下應(yīng)包含以下內(nèi)容

 

　　大鼠、小鼠和兔的生殖毒性研究中未見由于頭孢唑林導(dǎo)致的生育力受損或?qū)μプ械膿p害。然而，尚未在妊娠婦女中進(jìn)行充分及受控良好的研究。由于動(dòng)物生殖試驗(yàn)并不能總是預(yù)測(cè)人類的反應(yīng)，因此本品應(yīng)僅在明確被需要時(shí)才可使用。

 

　　剖宮產(chǎn)前應(yīng)用頭孢唑林，臍血中藥物濃度大約是母體藥物濃度的1/4～1/3。本品對(duì)胎兒似乎并無不良影響。

 

　　哺乳期婦女本品乳汁中含量低，但哺乳期婦女用藥時(shí)仍宜暫停哺乳。

 

　　五、【老年用藥】項(xiàng)下應(yīng)包含以下內(nèi)容

 

　　在一項(xiàng)920例接受頭孢唑林治療的臨床試驗(yàn)中，313例受試者（34%）為65歲及以上，138例受試者（15%）為75歲及以上。本品在這些老年受試者的安全性與有效性與年輕受試者相比，總體上沒有差異。其他臨床報(bào)道未見老年患者和年輕患者之間存在顯著差異，但不能排除少數(shù)老年患者對(duì)本品更敏感的可能性。

 

　　本品由腎臟排泄，因此腎功能不全的患者毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能更大。老年患者通常由于腎功能減退，因此本品在老年人中T1/2較年輕人明顯延長(zhǎng)，應(yīng)按腎功能變化適當(dāng)減量或延長(zhǎng)給藥間期。

 

　　六、【藥物相互作用】項(xiàng)下應(yīng)包含以下內(nèi)容

 

　　1.本品與慶大霉素或阿米卡星聯(lián)合應(yīng)用，在體外能增強(qiáng)抗菌作用。

 

　　2.頭孢唑林與華法林合用，因維生素K依賴性凝血因子的合成降低，出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。

 

　　3.頭孢唑林與活傷寒疫苗合用，后者的免疫作用下降。

 

　　4.本品與抗感染藥（如氨基糖苷、多粘菌素E、多粘菌素B）、含碘造影劑、有機(jī)鉑化合物、大劑量甲氨蝶呤、某些抗病毒藥物（如阿昔洛韋、膦甲酸鈉）、環(huán)孢素、他克莫司和利尿劑（如呋塞米）合用有增加腎毒性的可能，建議監(jiān)測(cè)腎功能。

 

　　5.頭孢唑林與丙磺舒聯(lián)用時(shí)，丙磺舒可能會(huì)降低頭孢菌素的腎小管分泌，丙磺舒可導(dǎo)致本品血藥濃度升高，血半衰期延長(zhǎng)。

 

　　6.頭孢唑林含有甲硫四氮唑側(cè)鏈，用藥期間飲酒或飲用含乙醇飲料或靜脈注射含乙醇藥物，可發(fā)生戒酒硫樣反應(yīng)（也稱：雙硫侖樣反應(yīng)）。

 

　?。ㄗⅲ喝缭鷾?zhǔn)說明書的安全性內(nèi)容較本修訂要求內(nèi)容更全面或更嚴(yán)格的，應(yīng)保留原批準(zhǔn)內(nèi)容。說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂。）