國家藥監(jiān)局關于修訂甲氨蝶呤口服制劑說明書的公告

　　根據(jù)藥品不良反應評估結(jié)果，為進一步保障公眾用藥安全，國家藥品監(jiān)督管理局決定對甲氨蝶呤口服制劑說明書內(nèi)容進行統(tǒng)一修訂?，F(xiàn)將有關事項公告如下：

 

　　一、上述藥品的上市許可持有人均應依據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關規(guī)定，按照甲氨蝶呤口服制劑說明書修訂要求（見附件），于2023年2月1日前報國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心或省級藥品監(jiān)督管理部門備案。

 

　　修訂內(nèi)容涉及藥品標簽的，應當一并進行修訂，說明書及標簽其他內(nèi)容應當與原批準內(nèi)容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應當在備案后9個月內(nèi)對已出廠的藥品說明書及標簽予以更換。

 

　　二、藥品上市許可持有人應當對新增不良反應發(fā)生機制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳培訓，指導醫(yī)師、藥師合理用藥。

 

　　三、臨床醫(yī)師、藥師應當仔細閱讀上述藥品說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時，應當根據(jù)新修訂說明書進行充分的獲益/風險分析。

 

　　四、患者用藥前應當仔細閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應嚴格遵醫(yī)囑用藥。

 

　　五、省級藥品監(jiān)督管理部門應當督促行政區(qū)域內(nèi)上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應說明書修訂和標簽、說明書更換工作，對違法違規(guī)行為依法嚴厲查處。

 

　　特此公告。

 

 

　　國家藥監(jiān)局

 

　　2022年11月2日

 

　　附件

 

　　甲氨蝶呤口服制劑說明書修訂要求

 

　　一、【黑框警告】項下應包含以下內(nèi)容

 

　　二、【不良反應】項下應包含以下內(nèi)容

 

　　上市后經(jīng)驗

 

　　甲氨蝶呤片國內(nèi)上市后主要收到了以下藥品不良反應報告（按報告數(shù)量排序）。這些報告多來自于自發(fā)報告和文獻檢索，無法準確估計用藥人數(shù)，難以計算發(fā)生率。

 

　　胃腸系統(tǒng)：惡心、嘔吐、口腔潰瘍、腹痛、腹瀉、口腔黏膜炎、口咽疼痛、腹脹、反酸、胃腸出血、嘴唇潰瘍、消化不良、便血、腸胃氣脹、口干、口腔出血、噯氣、舌潰瘍、吞咽困難、牙齦出血、消化性潰瘍、黑便、肛門潰瘍、舌痛。

 

　　肝膽系統(tǒng)：肝功能異常、肝細胞損傷、肝損傷、肝炎、黃疸、肝衰竭。

 

　　皮膚及皮下組織：皮疹、瘙癢、脫發(fā)、紅斑、皮膚潰瘍、瘀癍、多形性紅斑、斑丘疹、水泡疹、丘疹、紅斑性發(fā)疹、蕁麻疹、脫皮、皮炎、瘙癢性皮疹、紫癜、瘀點、剝脫性皮炎、皮膚糜爛。

 

　　血液及淋巴系統(tǒng)：骨髓抑制、全血細胞減少癥、粒細胞缺乏癥、粒細胞減少癥、貧血、白細胞減少癥、再生障礙貧血、中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、淋巴細胞減少癥。

 

　　全身性反應：乏力、發(fā)熱、粘膜潰瘍、胸悶、疼痛、寒戰(zhàn)、粘膜糜爛、畏寒、面部水腫、高熱、外周水腫、疲乏。

 

　　神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、感覺減退、震顫。

 

　　免疫系統(tǒng)：超敏反應、過敏樣反應、移植物抗宿主病。

 

　　呼吸系統(tǒng)：咳嗽、呼吸困難、肺炎、咽喉炎、間質(zhì)性肺疾病、肺纖維化、呼吸衰竭。

 

　　感染及侵染：感染性肺炎、巨細胞病毒感染、真菌感染、皰疹病毒感染、膿毒癥、帶狀皰疹、EB病毒感染。

 

　　腎臟及泌尿系統(tǒng)：腎功能損害、血尿癥、出血性膀胱炎。

 

　　心血管系統(tǒng)：心悸、心動過速、血壓升高。

 

　　其他：食欲減退、食欲障礙、關節(jié)痛、月經(jīng)不調(diào)、視物模糊、視覺損害、潮紅、耳鳴。

 

　　實驗室檢查異常：白細胞計數(shù)降低、血小板計數(shù)降低、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血紅蛋白降低、中性粒細胞計數(shù)降低、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、紅細胞計數(shù)下降、血尿酸升高、血堿性磷酸酶升高。

 

　　三、【注意事項】項下應包含以下內(nèi)容

 

　　本品使用期間應定期監(jiān)測血常規(guī)和肝腎功能，發(fā)現(xiàn)異?？刹扇p量、停藥等適當?shù)奶幹么胧?。小劑量葉酸可以預防本品的不良反應，但應在甲氨蝶呤用藥24小時后使用。

 

　　對于肝腎功能不全的患者，使用時建議酌情減量。

 

　　國內(nèi)外均有甲氨蝶呤片用藥錯誤導致嚴重不良反應甚至死亡的報告，主要發(fā)生在服藥頻率錯誤（多為將“每周1次”誤為“每日1次”）的老年患者中。這些患者最常報告的不良反應為胃腸系統(tǒng)反應和血液系統(tǒng)反應，包括：口腔潰瘍、口腔黏膜炎、咽痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、黑便、便潛血陽性、白細胞減少、粒細胞減少、血小板減少、貧血、全血細胞減少、骨髓抑制等，也有皮疹、瘙癢、瘀癍、發(fā)熱、乏力、咳嗽、呼吸困難、轉(zhuǎn)氨酶升高、腎功能異常等報告。醫(yī)生/藥師應充分告知患者及其家屬甲氨蝶呤片的用藥錯誤風險，指導患者嚴格按照醫(yī)囑服藥，不可自行改變用法用量。如不慎過量服用本品，應盡快就醫(yī)。亞葉酸（亞葉酸鈣）和左亞葉酸是甲氨蝶呤的解毒劑，詳見【藥物過量】。

 

　　四、【藥物過量】項下應包含以下內(nèi)容

 

　　甲氨蝶呤過量的常見癥狀為胃腸系統(tǒng)反應和血液系統(tǒng)反應（參見【注意事項】）。國內(nèi)外均有甲氨蝶呤片用藥錯誤而引起過量，導致嚴重不良反應甚至死亡的報告，主要發(fā)生在服藥頻率錯誤（多為將“每周1次”誤為“每日1次”）的老年患者中。

 

　　亞葉酸（亞葉酸鈣）和左亞葉酸是甲氨蝶呤的解毒劑。發(fā)生甲氨蝶呤過量后應盡快給予解毒劑，并進行水化治療和堿化尿液。甲氨蝶呤與解毒劑的給藥間隔越長，解毒劑的效果越差。亞葉酸（亞葉酸鈣）和左亞葉酸的具體使用方式參見相應的藥品說明書。

 

　?。ㄗⅲ喝缭鷾收f明書的安全性內(nèi)容較本修訂要求內(nèi)容更全面或更嚴格的，應保留原批準內(nèi)容。說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進行修訂。）