臨床試驗數(shù)量逐年增加 中醫(yī)藥國際化進(jìn)程加快

　　醫(yī)藥創(chuàng)新能力是國家綜合實力的重要組成部分和不可或缺的強國要素。中醫(yī)藥深度參與抗擊新冠肺炎疫情全過程，在全球抗疫中展現(xiàn)出獨特價值與貢獻(xiàn)。過去40年里，隨著臨床流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)等學(xué)科的引入，我國中藥臨床研究質(zhì)量和水平顯著提升，許多高質(zhì)量和高水平的中醫(yī)藥臨床研究（包括以注冊為目的的新藥臨床試驗）相繼開展，一批中藥成功在國內(nèi)外注冊上市，促進(jìn)了中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，以及中醫(yī)藥的國際化進(jìn)程。

 

　　中醫(yī)藥“出海”步伐加快

 

　　根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，中醫(yī)已在澳大利亞、加拿大、奧地利、新加坡、越南等29個國家和地區(qū)以政府立法形式得到承認(rèn)，已有18個國家和地區(qū)將中醫(yī)藥納入醫(yī)療保險，許多中藥品種先后在歐盟、俄羅斯、新加坡、古巴、越南等國家和地區(qū)注冊，涉足國際市場的中藥企業(yè)逐步增多。

 

　　歐盟于2004年頒布了其現(xiàn)行的傳統(tǒng)草藥藥品（THMP）2004/24/EC法令，針對具有長期傳統(tǒng)應(yīng)用但缺乏現(xiàn)代研究證據(jù)的THMP實行簡化注冊，減免了產(chǎn)品通用技術(shù)文件（CTD）申報資料中的“非臨床”與“臨床”研究部分，只需采用文獻(xiàn)、專家證據(jù)和安全性綜述與報告，證明產(chǎn)品具有充分的傳統(tǒng)應(yīng)用及安全性即可注冊上市，大大降低了注冊難度。該項法令使包括中藥復(fù)方產(chǎn)品在內(nèi)的THMP獲得歐盟藥品市場準(zhǔn)入機會。目前，已有成都地奧制藥的地奧心血康膠囊、天士力的丹參膠囊、同仁堂的愈風(fēng)寧心片、香雪劍橋的板藍(lán)根顆粒等品種獲準(zhǔn)在歐盟注冊上市。

 

　　中藥可以以“傳統(tǒng)申請”的途徑在加拿大申請?zhí)烊凰幤纷?。這一申請途徑的前提是品種的組方、制備過程和適應(yīng)癥必須具備50年以上的應(yīng)用時間。在申報文件準(zhǔn)備上，對品種療效方面的申報資料要求相對靈活，但十分關(guān)注品種的安全性和質(zhì)量。2008年7月，天士力的復(fù)方丹參滴丸和柴胡滴丸作為傳統(tǒng)藥的申請通過了加拿大衛(wèi)生部的全部評審程序。2016年和黃藥業(yè)的膽寧片獲得加拿大衛(wèi)生部天然藥品和非處方藥局的上市許可證。除此之外，香雪制藥的橘紅痰咳液、抗病毒口服液分別于2012年和2016年獲加拿大注冊批件。

 

　　奇星藥業(yè)生產(chǎn)的“華佗再造丸”是我國保密品種之一，已進(jìn)入俄羅斯、加拿大、澳大利亞、越南等27個國家和地區(qū)，還進(jìn)入了越南的醫(yī)保目錄和俄羅斯的基藥目錄，并于2010年取得俄羅斯藥品永久注冊證書。2012年5月，奇星藥業(yè)與白俄羅斯國家心臟病學(xué)科學(xué)實踐中心簽訂華佗再造丸治療腦卒中恢復(fù)期循證醫(yī)學(xué)臨床研究協(xié)議，聯(lián)合啟動“華佗再造丸”循證醫(yī)學(xué)臨床研究。

 

　　2005年，北大維信的血脂康作為處方藥在新加坡注冊成功；2006年血脂康臨床研究結(jié)果在挪威發(fā)表；2011年，血脂康臨床研究成果進(jìn)入《歐洲血脂管理指南》。

 

　　康萊特注射液自2001年起在俄羅斯進(jìn)行臨床試驗，2003年獲得俄羅斯衛(wèi)生部頒發(fā)的藥品注冊證書，2005年在俄羅斯上市。

 

　　以嶺藥業(yè)的連花清瘟膠囊在巴西、印度尼西亞、加拿大、泰國、新加坡、菲律賓、俄羅斯等20余個國家和地區(qū)以“中成藥”“藥品”“植物藥”“天然健康產(chǎn)品”“食品補充劑”“現(xiàn)代植物藥”“天然藥物”等身份注冊，并獲得上市許可。

 

　　香雪制藥的橘紅痰咳液于2013年獲肯尼亞注冊批件，小兒化食口服液于2017年獲新加坡健康科學(xué)局上市許可。

 

　　與其他國家和地區(qū)有很大不同的是，根據(jù)2004年美國食品藥品管理局（FDA）頒布的《植物藥產(chǎn)品指南》，目前中藥如果想以藥品的身份在美國上市，只能通過新藥申請（NDA）路徑獲批上市。近年來約有10個品種向美國FDA遞交了新藥臨床試驗申請（IND）。其中，天士力的復(fù)方丹參滴丸、杏靈科技的杏靈顆粒以及和記黃埔的HMPL-004等3種中藥制劑獲準(zhǔn)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗階段。

 

　　中藥國際多中心臨床研究進(jìn)展

 

　　近年來，中藥國際多中心研究呈現(xiàn)逐年增長態(tài)勢，但總數(shù)還是不多。以“Chinese herbal medicine”為關(guān)鍵詞在美國臨床試驗注冊中心平臺進(jìn)行檢索，共發(fā)現(xiàn)212個在歐美開展的中藥臨床試驗項目（截至2022年4月12日）。其中，156個臨床試驗項目來自東亞，22項來自北美，其余來自東南亞、歐洲等地。可惜的是，這些項目大多在某一個國家開展研究，很難見到真正意義上的國際多中心臨床試驗。另外，從研究狀態(tài)看，67項研究已正常結(jié)束（31.60%），39項研究正在招募參與者（18.40%），24項研究尚未開始招募參與者（11.32%），3項研究正在進(jìn)行中（1.42%），其余研究因各種原因提前停止。從試驗階段看，86項研究（40.57%）為Ⅱ期臨床試驗，34項研究（16.04%）為Ⅲ期臨床試驗，21項研究（9.91%）為Ⅰ期臨床試驗，其余為Ⅳ期臨床試驗或早期的探索性試驗等。

 

　　公開發(fā)表的中藥多中心臨床試驗SCI文獻(xiàn)數(shù)量同樣呈現(xiàn)逐年增長態(tài)勢，主要集中在近10年，近兩年受新冠肺炎疫情影響下降較明顯。以“herbal medicine AND Randomized control AND multicenter”在NewPubmed文獻(xiàn)分析系統(tǒng)上進(jìn)行檢索，共得到326篇文獻(xiàn)（截至2022年4月12日）。其中，1989—2000年為4篇，占比1.2%；2001—2010年為47篇，占比14.4%；2011—2022年4月12日275篇，占比84.4%。2020年發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量最多，達(dá)59篇，2021年下降為21篇，2022年前4個月僅6篇。我國是開展中藥多中心臨床試驗和發(fā)表相關(guān)SCI文獻(xiàn)最多的國家，共發(fā)表SCI文獻(xiàn)263篇，占比84.4%；其次分別為日本、美國、韓國、巴基斯坦等，分別占比5.2%、2.8%、2.5%、2.1%。中國北京、上海、廣州、天津、成都，日本東京、福岡、京都、千葉以及巴基斯坦卡拉奇分別是境內(nèi)外參與中藥多中心臨床試驗較多的城市。研究主要涉及腫瘤、心血管、呼吸、消化等系統(tǒng)疾病。

 

　　海外開展的中藥多中心臨床試驗將近70%聚焦在經(jīng)典中藥方劑和中成藥上，其余30%則針對膳食補充劑和植物提取物等。如日本開展的五苓散治療舌痛、預(yù)防慢性硬膜下血腫復(fù)發(fā)；大黃牡丹湯治療急性憩室炎；六君子湯治療宮頸癌或?qū)m體癌；大建中湯治療肝移植術(shù)后腸功能障礙、結(jié)腸癌、胰腺癌切除術(shù)后麻痹性腸梗阻；半夏瀉心湯治療結(jié)腸直腸癌；防風(fēng)通圣散治療肥胖型高血壓；金匱腎氣丸治療化療誘發(fā)的外周神經(jīng)病（神經(jīng)毒性）；吳茱萸湯治療頭痛等。此外，還有美國開展的五味丸加減治療食物過敏，以及韓國開展的棕櫚丸治療慢性腰痛，五積散、當(dāng)歸四逆湯治療手腳冷過敏等。

 

　　中藥國際多中心臨床試驗展望

 

　　中醫(yī)藥“人用經(jīng)驗”受到國際重點關(guān)注，有效利用好歷史“人用經(jīng)驗”是盤活中醫(yī)藥原創(chuàng)科技資源存量的重要途徑。近年來，圍繞傳統(tǒng)植物藥領(lǐng)域的監(jiān)管，一些國家和地區(qū)發(fā)布了針對人用經(jīng)驗的新藥研發(fā)政策法規(guī)。例如，2016年12月，美國FDA發(fā)布《Botanical Drug Development Guidance for Industry》，對植物藥上市前審批進(jìn)行指導(dǎo)，要求在申報Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗時提供人用經(jīng)驗資料，以便對臨床前及臨床研究提出監(jiān)管要求；歐盟、日本、韓國等國家和地區(qū)圍繞傳統(tǒng)植物藥、漢方藥、古典醫(yī)書處方也有特殊的審評審批監(jiān)管政策。“人用經(jīng)驗”是基于中醫(yī)藥長期臨床實踐而形成的具有一定規(guī)律性、可重復(fù)的關(guān)于中醫(yī)藥診療經(jīng)驗的總結(jié)，歷史的中藥人用經(jīng)驗主要載于古籍醫(yī)案，當(dāng)今的中藥成方應(yīng)用經(jīng)驗主要來源于醫(yī)療機構(gòu)制劑及名老中醫(yī)等專家經(jīng)驗方。不難看出，堅持以臨床價值為導(dǎo)向，構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗“三結(jié)合”的中藥審評證據(jù)體系，將成為新時期中醫(yī)藥邁向高質(zhì)量、國際化發(fā)展的重要創(chuàng)新路徑。如何圍繞中藥連綿數(shù)千年的歷史“人用經(jīng)驗”，總結(jié)科學(xué)規(guī)律，挖掘科學(xué)價值，對于中藥的提質(zhì)增效，以及推動中藥國際化進(jìn)程都具有深遠(yuǎn)的戰(zhàn)略意義和重要的現(xiàn)實意義。

 

　　開展高質(zhì)量多中心臨床試驗仍是中藥進(jìn)軍國際主流醫(yī)藥市場的必經(jīng)之路。與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌，以高質(zhì)量臨床研究證據(jù)支撐的中藥產(chǎn)品可以走得更遠(yuǎn)。自《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）實施以來，我國新藥臨床試驗整體質(zhì)量有了顯著提升，但仍存在一些不足?！?ldquo;十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中提到，支持國內(nèi)臨床研究機構(gòu)積極參與和組織國際多中心臨床研究，提升臨床研究國際化水平。因此，在遵循我國現(xiàn)行GCP及國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）GCP的大前提下，針對中藥多中心臨床試驗特點制定有針對性的質(zhì)量控制措施，對促進(jìn)我國中藥新藥研發(fā)、進(jìn)軍國際主流醫(yī)藥市場具有重要的戰(zhàn)略意義。

 

　　進(jìn)一步創(chuàng)新既符合國際規(guī)范又符合中醫(yī)藥特色的臨床評價技術(shù)和方法十分重要。近年來，國際藥物臨床試驗的新技術(shù)和新方法逐漸應(yīng)用到中藥新藥臨床試驗中。如突破了長期以來臨床試驗設(shè)計與分析時通常選用頻率統(tǒng)計方法的適應(yīng)性設(shè)計；為了提高臨床試驗納入人群的準(zhǔn)確性，減少混雜因素等出現(xiàn)的富集策略；為了提高臨床試驗效率，縮短臨床試驗時間，降低臨床試驗成本，使用主方案等高效臨床試驗設(shè)計策略，以及籃式設(shè)計、傘式設(shè)計等。2019年，我國正式實施ICH《E17：多區(qū)域臨床試驗計劃與設(shè)計的一般原則》。尋找疾病的藥物治療當(dāng)中符合中藥作用特點的、能給患者帶來明顯臨床價值和受益的臨床定位，并針對這類研究目的和臨床定位尋找、研究、建立和制定科學(xué)的、具有共識的臨床療效評價工具和評價方法，將成為中藥新藥臨床評價方法學(xué)領(lǐng)域的重要研究方向。

 

　　近年來，國家發(fā)布的有關(guān)法律法規(guī)中，都十分重視中藥特色臨床價值。什么是中藥特色臨床價值、如何科學(xué)地表達(dá)它，是事關(guān)中醫(yī)藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的“命門”問題之一。人口老齡化、慢性非傳染性疾病造成的健康問題，以及新冠肺炎等傳染病的威脅，都對中醫(yī)藥提出了新的需求。但是，與中醫(yī)藥受到熱捧形成對照的是，中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展速度近年來卻出現(xiàn)下滑態(tài)勢，其中一個重要原因就是其特色臨床價值一直未能被說清楚。其中，明確和表達(dá)臨床療效是重點，而不是闡明物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制。例如，屠呦呦因發(fā)現(xiàn)治療瘧疾的青蒿素而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，但青蒿素的作用機制還在研究中。當(dāng)然，臨床療效的科學(xué)證據(jù)可以是多種多樣的，中藥臨床價值的表達(dá)不應(yīng)該只是隨機對照試驗結(jié)果，還可以有更多的素材，如醫(yī)案、經(jīng)典著作、臨床經(jīng)驗記錄等。就連循證醫(yī)學(xué)掌門人Gordon Guyatt都曾說過，任何經(jīng)驗性的觀察都可以構(gòu)成潛在的證據(jù)，無論其是否被系統(tǒng)收集。新的中藥新藥審評審批制度改革的焦點放在臨床試驗和人用經(jīng)驗再加上中醫(yī)理論闡釋的“三結(jié)合”上，就是要系統(tǒng)挖掘和科學(xué)評價指向同一研究結(jié)論的多元證據(jù)。

 

　　近些年，國家對中醫(yī)藥的投入進(jìn)一步加大，在“一 帶 一 路”建設(shè)、中醫(yī)藥龍頭企業(yè)加速海外布局等因素推動下，中醫(yī)藥國際化迎來全方位、立體化、多層次的發(fā)展局面。雖面臨標(biāo)準(zhǔn)接軌、政策壁壘、知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)等諸多挑戰(zhàn)，任重而道遠(yuǎn)，但未來可期。

 

　?。ㄗ髡邌挝唬褐袊嗅t(yī)藥科技發(fā)展中心、中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所、天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院）